неділя, 21 квітня 2019 р.

Найперспективніші потенційні ліки проти гліобластоми: огляд активних клінічних досліджень третьої фази

Протягом більше десяти років лікування гліобластоми залишається незмінним – операція, радіотерапія та хіміотерапія препаратом темозоломід. З 2015-го року на додачу до цього стандартного лікування часом використовують апарат Оптун (Optune), що діє на мозок, створюючи слабкі електромагнітні поля. Результати лікування не вселяють оптимізму: половина хворих не доживають до двох років з моменту, коли їм поставили діагноз. Після рецидиву пухлини варіантів залишається ще менше.
Однак, ліки від гліобластоми шукають все активніше. Насьогодні третю фазу клінічних досліджень, у разі успіху якої новий метод лікування буде офіційно доступний для хворих, проходять 21 новий метод лікування гліобластоми (дані з сайту clinicltrials.gov, я виключила дослідження, інформація щодо яких не переглядалася чи не підтверджувалася організаторами в 2018-19-му роках). В травні 2017-го, коли я робила перший такий огляд, їх було 14, а отже динаміка позитивна. Деякі вже завершили набір пацієнтів, але ще не опублікували результати, деякі – саме залучають хворих.
13 клінічних досліджень вивчають нові препарати, поки не зареєстровані взагалі, чи зареєстровані для лікування інших раків:
Вакцина DCVax-L для пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою >>>>
Дослідження вакцини DCVax-L – триває чи не найдовше з усього списку. Пацієнтів перестали залучати ще в 2015-му році, а в квітні 2018-го, опублікували перші попередні результати. Однак, остаточні дані (зокрема, інформацію про тривалість життя в основній та контрольній групах окремо) досі не оприлюднили. Це може свідчити, як про ефективність вакцини (можливо, кількість смертей, після якої організатори дослідження вирішили розкрити, хто з учасників був в якій групі, ще не досягнута), так і про намір потягнути час перед поганими новинами.
DCVax-L - це протиракова вакцина, що виготовляється з дендритних клітин (клітин імунної системи людини, які запускають захисну реакцію організму на загрози). Їх добувають з крові хворого, а потім активують за допомогою клітин пухлини пацієнта, з метою навчити дендритні клітини виявляти пухлину. Вакцина виготовляється для кожного хворого окремо з видаленої пухлини пацієнта замороженої після операції, не обробленої ніякими хімічними речовинами.
Як показали перші попередні результати, медіана тривалості життя всіх 331 учасників дослідження вакцини склала 23,1 місяці з дня операції. Два і три роки прожили 46% і 25% всіх учасників дослідження відповідно. Скільки прожили учасники основної і контрольної групи поки не розкривали.
Препарат Trans Sodium Crocetinate (TSC) для хворих з вперше виявленою неоперабельною гліобластомою (назва дослідження INTACT) >>>>
TSC, як очікують вчені, має зробити пухлину чутливішою до радіо- та хіміотерапії, насичуючи її киснем. Гіпоксія (нестача кисню) в клітинах пухлини є результатом її швидкого росту. В результаті, наявної системи кровоносних судин пухлині не вистачає. Гіпоксія приводить до погіршення результату від темозоломіду та радіотерапії.
Експериментальна група учасників дослідження отримує стандартний курс радіотерапії і темозоломіду, та TSC, контрольна – тільки стандартне лікування.
В попередньому дослідженні другої фази два роки прожили 36% учасників з вперше виявленою гліобластомою, проти 27-30% описаних в літературі результатів у пацієнтів, які отримували стандартне лікування. В підгрупі з неоперабельною гліобластомою, ці показники були 40% і 10,4%.
Хворих зараз не залучають. Результати очікуються в червні 2022-го року.
Марізоміб для хворих з вперше виявленою гліобластомою >>>>
Хворі з основної групи отримують марізоміб на додачу до стандартного лікування гліобластоми – під час радіотерапії з темозоломідом, та разом з підтримуючим курсом темозоломіду. Контрольна група отримує лікування за стандартним протоколом.
Марізоміб – це блокатор протеасом – білкових комплексів, що руйнують непотрібні чи пошкоджені білки. Очікується, що блокування цієї функції приведе до накопичення таких білків та гибелі клітини, що є особливо актуальним для ракових клітин, в яких білки швидше синтезуються та розкладаються.
Кілька блокаторів протеасом використовуються для лікування множинної мієломи (одного з видів раку крові).
Пацієнти з повторними випадками гліобластоми, які отримували марізоміб та бевацізумаб, прожили трохи довше, ніж, наприклад, хворі, яких лікували ломустином з бевацізумабом чи самим ломустином в дослідженні EORTC 26101. Однак, враховуючи, що в цьому дослідженні першої фази хворих було всього 36, різниця може бути випадковою.
Хворих залучають в 34-ох лікарнях в Бельгії, Канаді, Нідерландах, Франції, Норвегії, Іспанії, Швейцарії та Великобританії. Результати очікуються в липні 2023-го.
Імунотерапія дендритними клітинами для хворих на вперше виявлену гліобластому, які отримують стандартне лікування (назва дослідження DEN-STEM) >>>>
Після реєстрації, з крові хворих добувають дендритні клітини – клітини імунної системи людини, які презентують загрозу Т-лімфоцитам, що повинні її знищити. Добуті клітини заморожують. Після операції, на них впливають стовбуровими клітинами пухлини, білком сурвівін, та компонентом ензиму теломерази hTERT. Сурвівін та теломераза в надмірній кількості зустрічаються в багатьох зразках гліобластоми, однак, не в здорових клітинах.
Всі учасники дослідження отримують стандартне лікування (радіотерапія з темозоломідом та темозоломід). Через тиждень після завершення радіотерапії основна група починає отримувати ін’єкції вакцини. Таке лікування продовжується аж доки не закінчиться вакцина.
Хворих з вперше діагностованою гліобластомою, без мутацій в гені IDH1 та неметильованим (активним) геном MGMT залучають в Університетській лікарні Осло, Норвегія. Попередні результати очікуються в травні 2020-го року.
ABT-414 для хворих з вперше діагностованою гліобластомою з ампліфікацією (зайвими копіями) гену EGFR (назва дослідження Intellance 1) >>>>
Препарат ABT-414 (маркетингова назва Depatux-M) впливає на клітини раку, поєднуючи в собі хіміотерапевтичний препарат MMF (монометилаурістатін F) з антитілами (білками, що борються з загрозами організму), націленими на клітини, які надмірно виробляють рецептор епідермального росту (EGFR). Таким чином, очікується, що хіміопрепарат буде діяти тільки в клітинах, що мають надмірну кількість білка EGFR - тобто, в ракових клітинах.
Дослідження фази 2/3 завершується, і хворих залучають тільки в кількох лікарнях Китаю. Основна група учасників отримує ABT-414 під час стандартної радіотерапії з темозоломідом, та потім - разом з підтримуючим курсом темозоломіду. Контрольній групі замість експериментальних ліків, під час такого ж стандартного лікування, вводять плацебо.
Результати очікуються в липні 2021-го року. Тим часом, проходять ще кілька клінічних досліджень ABT-414 більш ранніх стадій, та хворим пропонують доступ до препарату у зв’язку з виключними обставинами. Контакти, за якими можна звернутися зацікавленим - тут >>>>
Попередні результати дослідження першої фази цього препарату не були вражаючими (я не знайшла інформації про остаточні результати):медіана часу до рецидиву у 38-ми учасників склала 6,1 місяці, у підгрупи з зайвими копіями EGFR (ампліфікація EGFR не була обов’язковою умовою участі) – 5,9 місяців. Цей показник є майже таким самим як у хворих, які отримують стандартне лікування. Медіана тривалості життя на момент збору даних не була досягнута.
Темозоломід з веліпарібом чи без нього для лікування хворих з вперше виявленою гліобластомою >>>>
Експериментальний препарат веліпаріб (veliparib) блокує активність гену PARP, що допомагає клітинам відновлюватися після пошкодження. Це, як очікують вчені може посилити ефект від радіо- чи хіміотерапії в лікуванні раку.
В дослідження залучали хворих з гіперметильованим (неактивним) геном MGMT, що теж сприяє відновленню пошкоджених клітин. Пацієнти повинні були пройти стандартний курс радіотерапії з темозоломідом. Основна група отримувала веліпаріб під час підтримуючого курсу темозоломіду, контрольна – темозоломід та плацебо. Попередні результати дослідження очікуються в червні 2022-го.
Ніволумаб з темозоломідом та радіотерапією для хворих з вперше діагностованою гліобластомою і метильованим MGMT (назва дослідження CheckMate548) >>>>>
Ніволумаб (маркетингова назва Опдіво) – це препарат - блокатор білків контрольних точок, що має на меті допомогти імунній системі людини ідентифікувати і нейтралізувати ракові клітини.
Він блокує рецептор програмованої гибелі клітин (PD-1) на поверхні Т-лімфоцитів в крові людини. До цього рецептора, щоб попередити занадто сильну реакцію імунної системи на загрозу, приєднується молекула PD-L1, тим самим роззброюючи Т-лімфоцит. Оскільки багато ракових клітин містять таку молекулу, вони не дають Т-лімфоцитам атакувати пухлину. Ніволумаб покликаний не дати молекулі PD-L1 приєднатися до рецептора PD-1.
Дослідження має на меті оцінити ефективність Опдіво з радіотерапією та темозоломідом для хворих з вперше діагностованою гліобластомою та неактивним (метильованим) геном MGMT. Контрольна група отримуватиме стандартне лікування та плацебо. Хворих вже не залучають. Результати очікуються в серпні 2023-го року.В іншому дослідженні третьої фази Опдіво не зміг продовжити життя хворим з першим рецидивом гліобластоми, порівняно з бевацізумабом, що затверджений в США для лікування таких пацієнтів.
Ніволумаб, в порівнянні з темозоломідом для хворих з вперше діагностованою гліобластомою та неметильованим MGMT (назва дослідження CheckMate498) >>>>
Дослідження вищезгаданого препарату Опдіво (ніволумаб) для хворих з неметильованим (активним) геном MGMT.
Хворі з основної групи отримуватимуть ніволумаб щодва тижні протягом стандартної радіотерапії, та сам ніволумаб щочотири тижні по її завершенні. Контрольну групу лікуватимуть за стандартним протоколом (радіотерапія з темозоломідом та підтримуючий курс темозоломіду).
Хворих залучають в двох клініках США та одній – в Нідерландах. В решті місць проведення залучення пацієнтів завершили. Результати очікуються в жовтні 2019-го.
VAL-083 для хворих з рецидивом гліобластоми після темозоломіду та бевацізумабу (назва дослідження STAR-3) >>>>
VAL-083 (dianhydrogalactitol) – це препарат хіміотерапії, що пошкоджує ДНК клітин в інших місцях, ніж темозоломід (Темодал) чи препарати нітрозосечовини (кармустин та ломустин). Такі пошкодження не підлягають «ремонту» ферментом, що виробляється геном MGMT, а отже, очікується, що VAL-083 зможе допомогти хворим на гліобластому, незалежно від активності їх MGMT. Препарат затверджений в Китаї для лікування хронічної мієлоцитарної лейкемії та раку легенів.
В дослідження третьої фази хворих вже не залучають. Основна група учасників отримувала VAL-083, контрольна – темозоломід, ломустин чи карбоплатин, на вибір лікаря. Результати очікуються в серпні 2019-го.
В дослідженні фази 1/2 VAL-083 показав деякі позитивні результати для хворих з рецидивом після лікування темозоломідом та бевацізумабом (маркетингова назва Авастин та інші).
VAL-083 зараз тестується в клінічних дослідженнях другої фази в США та Китаї. Обидва набирають пацієнтів. Перше – хворих з рецидивом гліобластоми з неметильованим MGM, яких раніше не лікували бевацізумабом; друге – пацієнтів з вперше виявленою гліобластомою з неметильованим MGMT. Хворі, які вичерпали всі можливі варіанти лікування, та за якимись критеріями не підходять для участі в клінічних дослідженнях VAL-083, можуть отримати цей препарат в рамках програми використання препарату у зв’язку з виключними обставинами. Координати, за якими можна звертатися – тут >>>>
Високі дози сунітінібу з перервами для пацієнтів з рецидивом гліобластоми (назва дослідження Stellar) >>>>
Препарат сунітініб (sunitinib, маркетингова назва Сутент) затверджений в США для лікування нирковоклітинного раку та деяких випадків шлунково-кишкових стромальних пухлин.
Сунітініб блокує клітинні рецептори фактору росту тромбоцитів (PDGF-R) та рецептори фактору росту ендотелію судин (VEGFR), що беруть участь в ангіогенезі (формуванні нових кровоносних судин довкола пухлини, через які вона отримує кисень та поживні речовини) та сприяють росту пухлини.
Раніше в дослідженні другої фази сунітініб не мав позитивного впливу на хворих з рецидивом гліом високих стадій. Пацієнти отримували 37,5 мг препарату на день.
В новому дослідженні фази 2/3 основна група пацієнтів отримує 300 мг сунітінібу раз на тиждень, контрольна – 110 мг на м2 тіла препарату ломустин кожні 6 тижнів.
Хворих залучають в одній лікарні в Нідерландах і планують залучати ще в одній. Результати очікуються в січні 2020-го року.
Дослідження препаратів Toca 511 і Toca FC в порівнянні зі стандартним лікуванням для пацієнтів з гліобластомою чи анапластичною астроцитомою, яким показана операція (назва дослідження Toca 5)>>>>
Toca 511 – це генетично змінений вірус, який вбудовує в інфіковані клітини ген, що перетворює протигрибковий препарат Toca-FC в цитотоксичний - такий, що вбиває клітини, в які він потрапляє.
До дослідження залучали хворих на гліобластому чи анапластичну астроцитому з першим чи другим рецидивом. Препарати вводять в місце, звідки хірурги видалили пухлину під час операції. Контрольна група отримує ломустин, темозоломід, чи Авастин(бевацізумаб) на вибір лікаря.
Результати очікуються в березні 2023-го року.
В дослідженні першої фази на лікування відгукнулося шість з 56-ти пацієнтів. На момент збору даних для останньої опублікованої з цього приводу статті (15 серпня 2017 року) у всіх цих шести пацієнтів пухлина зникла повістю, і в жодного з них на той час не було рецидиву, що становить від 9,2 до 44,9 місяців з моменту, коли був зафіксований відгук на лікування (пухлина значно зменшилась чи зникла). Всі ці шість пацієнтів були живими на момент збору даних (від 21,4 до 52,2 місяців з дати залучення в дослідження).
Бета-елемен як підтримуюче лікування для хворих з вперше діагностованою гліобластомою (назва дослідження β-elemene) >>>>
Бета-елемен – це речовина, що міститься в селері, м’яті, імбирі та деяких інших травах, що використовуються в традиційній медицині. Вона погано абсорбується організмом, тому не продається, як як харчова добавка. Лабораторні дослідження показали здатність бета-елемену сповільнювати ріст клітин, посилюючи апоптоз – нормальний процес їх гибелі. В деяких клінічних дослідженнях бета-елемен показав здатність зменшувати біль та послаблювати побічні ефекти від хіміотерапії, а також – підвищувати якість життя хворих на рак. Однак, клінічні дослідження, що проводилися, були сумнівної якості.
Дослідження проводиться в одній лікарні в Китаї. Бета-елемен хворі отримуватимуть після завершення курсу стандартного лікування. Результати очікуються в травні 2023-го року.
Підтримуючий курс темозоломіду з інтерфероном-альфа чи без нього для хворих з вперше виявленою гліобластомою >>>>
Інтерферон-альфа – це один з білків, що виробляється клітинами організму у відповідь на вторгнення вірусів чи бактерій. Вчені, що проводять дослідження, в лабораторних умовах виявили здатність інтерферону-альфа посилювати здатність темозоломіду знищувати клітини гліом з неметильованим (активним) геном MGMT.
В дослідження залучають хворих на гліобластому, анапластичну олігоастроцитому чи астроцитому після операції та радіотерапії. Основна група дослідження отримує інтерферон-альфа разом з підтримуючим курсом темозоломіду, контрольна – тільки темозоломід.
Хворих залучають в одній лікарні в Китаї. Результати очікуються в грудні 2019-го року.
Проміжні результати цього дослідження показали, що медіана тривалості життя для хворих на гліоми третьої стадії склала 28 місяців у групи хворих, які отримувати тільки темозоломід, і 36 – у тих, кого лікували двома препаратами. В підгрупі хворих на гліобластому інтерферон-альфа не був ефективним, і ці показники склали 24 і 16 місяців відповідно.
Ще у двох дослідженнях вчені намагаються знайти ефективнішу радіотерапію:
Інтра-операційна радіотерапія для хворих з вперше діагностованою гліобластомою (назва дослідження INTRAGO-II) >>>>
Після видалення пухлини, прямо під час операції, місце, де вона розташовувалась опромінюють (20-30 греїв), з наміром знищити якомога більше злоякісних клітин, не помічених хірургом. Після цього пацієнти проходять стандартний курс лікування вперше діагностованої гліобластоми: радіотерапія з темозоломідом, та підтримуючий курс темозоломіду.
Хворих залучають в кількох лікарнях в Німеччині, Іспанії та США, та планують також запрошувати в Великобританії. Попередні результати дослідження очікуються в червні 2020-го року.
Порівняння двох видів радіотерапії в комбінації з хіміотерапією в лікуванні гліобластоми (назва дослідження SPECTRO GLIO) >>>>
Контрольна група учасників дослідження отримуватиме 3D конформну радіотерапію на лінійному прискорювачі, при якій лікар за допомогою комп’ютера створює тривимірну модель пухлини, для точного її опромінення. Ці учасники отримають 60 Грей за 30 разів в місце накопичення контрасту при МРТ + 2 см довкола.
Основна група отримуватиме таку ж дозу опромінення на таку ж ділянку мозку, однак, одночасно, місце, де, за результатами магнітно-резонансної спектроскопії ,найімовірніше залишились клітини пухлини, опромінюватимуть інтенсивніше – 72 Греї за 30 разів.
Залучають хворих з вперше діагностованою гліобластомою, які не отримували ніякого лікування, крім операції. У випадку неоперабельної пухлини, діагноз хворого повинен бути підтверджений біопсією. Дослідження проводять у Франції, але хворих зараз не залучають. Попередні результати очікуються в березні 2020-го року.
Два дослідження тестують перепрофільовані препарати – ліки, які вже давно використовуються проти інших, не онкологічних хвороб, однак в лабораторіях показали здатність боротися з гліобластомою:
Дісульфірам для рецидивів гліобластоми >>>>
Дісульфірам - це відносно дешевий препарат, який ще з 1950-их років використовується для лікування алкоголізму. Лабораторні досліди in vitro показали потенційну ефективність використання дісульфіраму для боротьби з різним видами раку, включаючи гліобластому, проте препарат не показав ефективності в кількох клінічних дослідженнях.
Зокрема, як показало одне з досліджень другої фази, не допоміг дісульфірам і хворим з рецидивом гліобластоми.
В цьому дослідженні третьої фази вчені перевіряють ефект більших доз дісульфіраму (400 мг щоденно проти 240 мг у вищезгаданому дослідженні).
Хворі також отримують темозоломід, чи ломустин, чи поєднання препаратів прокабарзин, ломустин та вінкрістін (PCV), та біодобавку з міддю, яка, як показали доклінічні дослідження, може посилити ефект дісульфіраму.
Хворих залучають в кількох лікарнях Норвегії та Швеції. Результати очікуються в вересні 2020-го року.
Хлорохін чи вальпроєва кислота для дітей та підлітків з гліомами високих стадій (назва дослідження HIT-HGG-2013) >>>>
В 23-ох лікарнях в Німеччині залучають пацієнтів віком від трьох до 17-ти років з вперше виявленими гліомами 3-ї та 4-ї стадії, включаючи гліобластому, які раніше не отримували з цього приводу ніякого лікування.
Всі пацієнти отримують стандартне лікування: радотерапію з темозоломідом та підтримуючий курс темозоломіду, при цьому, одна група учасників також прийматиме вальпроєву кислоту, а інша – хлорохін.
Хлорохін (chloroquine) з 1940-их років використовували для лікування та профілактики малярії. В доклінічних дослідження виявили, що цей препарат блокує автофагію — процес перетравлення клітиною власних пошкоджених частин. Автофагія неоднозначно впливає на ріст ракових пухлин. На ранніх стадіях вона пригнічує рак, зменшуючи запалення від пошкоджень та підтримуючи стабільність геному. Однак, автофагія також може давати раковим клітинам додаткову енергію для виживання та відновлення після різного виду стресів, включаючи стрес від радіо- та хіміотерапії. В такому випадку, блокування автофагії може зробити рак чутливішим до лікування.
Анти-епілептичний препарат вальпроєва кислота є блокатором ферменту гістондеацетилази, надмірна активність якого, як вважають вчені, приводить до раку.
Результати дослідження очікуються в червні 2023-го року.
Чотири дослідження намагаються виявити, чи можна покращити ефективність препаратів, що вже використовуються для лікування гліобластоми:
Інтенсивніший курс темозоломіду для хворих з вперше діагностованою первинною гліобластомою (назва дослідження StrateGlio) >>>>
Основна група хворих починає прийом темозоломіду (150 мг на м2 тіла протягом п’яти днів) через 2-15 днів після операції чи біопсії. Через 3-5 тижнів після операції чи біопсії вони починають стандартний курс радіотерапії з темозоломідом, а через місяць після його закінчення – приймають сам темозоломід за стандартною схемою – допоки хвороба не почне прогресувати, пацієнт стане погано переносити лікування, або пацієнт чи лікар вирішать припинити таке лікування.
Контрольну групу хворих лікуватимуть за стандартним протоколом, тобто, вони отримуватимуть радіотерапію з одночасним прийомом темозоломіду, та після неї – сам темозоломід протягом шести 28-денних циклів.
Хворих залучають в двох лікарнях – в Бельгії та Франції. Результати дослідження очікуються в травні 2023-го року.
Хіміотерапія для хворих на рецидив гліобластоми: визначена лікарем, чи за допомогою тесту ChemoID (назва дослідження CSCRGBM) >>>>
Це клінічне дослідження має на меті визначити, чи буде хіміотерапія, призначена хворим на рецидив гліобластоми за результатами тесту ChemoID, ефективнішою за рекомендовану їм лікарем, без даного тесту.
Всім учасникам дослідження проведуть біопсію пухлини, після чого з допомогою тесту ChemoID визначать рекомендовані препарати – в лікарняній лабораторії на отримані клітини пухлини впливатимуть дев’ятьма препаратами та їх комбінаціями, що вже використовуються при рецидивах гліобластоми (карбоплатин, іринотекан, етопозид, кармустин, ломустин, та інші). Тест вимірює здатність цих ліків в реально можливих дозуваннях знищувати як звичайні, так і стовбурові клітини пухлини. Останні, як вважають деякі вчені, залишаючись живими, викликають рецидив хвороби.
Оновна група хворих отримує препарати, рекомендовані ChemoID, контрольну лікують препаратами з того ж списку, на вибір лікаря.
Результати дослідження очікуються в січні 2022-го року. Хворих залучають в кількох клініках США.
Бевацізумаб проти темозоломіду за інтенсивною схемою для хворих з рецидивом гліобластоми (назва дослідження RE-GEND) >>>>
Основна група отримує темозоломід - 120 мг на м2 тіла щоденно протягом семи днів, після чого робить перерву на 7 днів. Хворий проходить до 48-ми таких двотижневих циклів. З третього циклу дозу темозоломіду можуть збільшити до 150 мг на м2 тіла, якщо пацієнт добре переносить лікування. Після рецидиву хвороби пацієнта лікують бевацізумабом (10 мг на кг маси тіла щодва тижні).
Контрольна група отримує бевацізумаб у вищезгаданій дозі.
Дослідження проводять в 33 клініках в Японії.Результати очікуються в липні 2023-го року.
Ефективність підтримуючого курсу темозоломіду протягом шести чи 12-ти циклів >>>>
В двох клініках Ірану залучають хворих з вперше виявленою гліобластомою та анапластичною астроцитомою в дослідження, що має на меті дослідити ефективність 12-ти циклів підтримуючого курсу темозоломіду, в порівнянні з шістьма циклами такого ж лікування. Всі хворі після операції пройдуть стандартний курс радіотерапії з темозоломідом, після чого основна група отримуватиме підтримуючий курс темозоломіду протягом 12-ти циклів а контрольна – протягом шести.
Шість циклів темозоломіду отримували пацієнти в дослідженні Ступпа та колег, на основі результатів якого затвердили стандартний насьогодні протокол лікування гліобластоми.
Результати очікуються в квітні 2021-го року.

Немає коментарів:

Дописати коментар

Яндекс.Метрика