Протокол CUSP9

В квітні 2013 року 23 вчених з 14 країн опублікували статтю, в якій запропонували свій варіант лікування рецидивів гліобластоми. Розроблений ними протокол включав комбінацію з темозоломіду, що стандартно використовується для лікування вперше діагностованої гліобластоми, і ще дев'яти препаратів, які, за даними ранніх, доклінічних досліджень, можуть блокувати певні сигнальні шляхи - групи молекул всередині клітини, що передають одна до одної сигнал ділитися. Надмірна активність таких сигнальних шляхів може привести до раку.
Жоден з препаратів, крім темозоломіду, досі не використовувався для боротьби з раком. Однак, всі інші ліки вже давно застосовуються проти інших хвороб, є відносно дешевими, і при прийомі кожного препарату окремо не мають значних побічних ефектів. Також вчені намагалися підібрати препарати, які б при одночасному прийомі посилювали дію один-одного в боротьбі з гліобластомою.
Протокол назвали “Узгоджена протидія шляхам виживання хвороби” (Coordinated Undermining of Survival Paths), чи CUSP9. В серпні 2014 року вчені опублікували оновлену статтю про CUSP9, внісши в перелік запропонованих препаратів деякі зміни.
Загалом, ідея використання, так званих, перепрофільованих препаратів (ліків, зарестрованих для інших хвороб, які можуть допомогти в боротьбі з раком) поширюється серед хворих на глобластому, оскільки належного лікування для їх хвороби не існує. Клінічні дослідження таких препаратів власне для лікування раку - рідкість, оскільки коштують вони дорого, а заробити фармацевтичні компанії на них можуть мало, оскільки термін дії патентів на на ексклюзивний продаж цих ліків вже закінчився. Ідея лікування перепрофільованими препаратами добре зображена в документальному фільмі "Пережити невиліковний рак", про який я писала тут >>>>
Клінічне дослідження першої фази ефективності та безпечності протоколу CUSP9 для хворих з рецидивом гліобластоми проходить в Університетській лікарні Ульма (Ulm University Hospital) в Німеччині. Попередні результати очікуються в березні 2018-го року. Сторінка клінічного дослідження на сайті clinicaltrials.gov >>>>
Нижче — короткий опис препаратів, які отримуватимуть хворі під час запланованого клінічного дослідження, доз та схем їх прийому.
! Пам'ятайте, що рішення про прийом будь-яких препаратів може приймати тільки лікар. Він же повинен призначити Вам регулярні аналізи крові, щоб котролювати токсичність від прийому препаратів.
Побічні ефекти від деяких препаратів (хоч і здаються незначними) можуть серйозно посилити проблеми, які вже існують у Вашому організмі.
Деякі ліки можуть взаємодіяти з іншими препаратами, прописаними Вам лікарем, знижуючи їх дію чи викликаючи небезпечні побічні ефекти.
! Пам'ятайте, що ліки, які показали ефект в лабораторних умовах (in vitro), в багатьох випадках не працюють на реальних хворих.

Схема лікування хворих в клінічному дослідженні CUSP9:

Лікування починається не менше, ніж через 4 тижні після операції чи хіміотерапії, та не менше, ніж через 12 тижнів після радіотерапії. Спочатку хворий проходить 35-денний вступний курс лікування, під час якого йому поступово додають нові препарати та збільшують їх дози. Після цього хворий проходить до 12-ти 28-денних лікувальних курсів. Під час вступного та двох перших лікувальних курсів у відповідь на індивідуальні прояви токсичності, лікарі будуть корегувати перелік препаратів, які отримує хворих, та їх дози.

Препарати та дози, яких планується досягти в лікувальних курсах:

Темозоломід (temozolomide): 20 мг на м2 площі тіла орально двічі на день;
Апрепітант (aprepitant): 80 мг орально раз на день;
Міноциклін (minocycline): 100 мг орально двічі на день;
Дісульфірам (disulfiram): 250 мг орально двічі на день;
Целекоксіб (celecoxib): 400 мг орально двічі на день;
Сертралін (sertraline): 100 мг орально двічі на день;
Каптоприл (captopril): 50 мг орально двічі на день;
Ітраконазол (itraconazole): 200 мг орально двічі на день;
Рітонавір (ritonavir): 400 мг орально двічі на день;
Ауранофін (auranofin): 3 мг орально двічі на день.

Чому ці препарати можуть допомогти?

Темозоломід (temozolomide) — препарат, що використовується як частина терапії при лікуванні вперше виявленої гліобластоми.
Апрепітант (aprepitant, маркетингова назва Еменд) — препарат в капсулах, що використовується для боротьби з нудотою та блюванням під час проходження хіміотерапії раковими хворими.
Доклінічні дослідження:
Апрепітант блокує рецептори нейрокініну-1 (NK-1R). Субстанція Р, яка приєднується до цих рецепторів, стимулює ріст клітин пухлини в багатьох видах раку, включаючи гліоми, посилює ангіогенез (формування кровоносних судин) та метастазування пухлини.
Побічні ефекти (likar.info):
Найчастіше виникали: гикавка (4,6%), стомленість (2,9%), підвищення рівня ферменту ALT (2,8%), запор (2,2%), головний біль (2,2%), анорексія (2,0%).
Міноциклін (minocycline) не згадується ні в першій, ні в другій статті з описом CUSP9. В клінічному дослідженні цього протоколу він замінив препарат артесунат. Всю інформацію про потенційну здатність міноцикліну боротися з гліобластомою я знайшла тут.
Міноциклін — це антибіотик широкої дії групи тетрациклінових.
Доклінічні дослідження:
Міноциклін показав здатність зупиняти ріст вживленої мишам злоякісної пухлини яєчників, знижуючи рівень білків, що також в надмірній кількості спостерігаються в тканині гліом: наприклад, VEGF (фактор росту ендотелію судин), IL-6 (інтерлейкін 6), фосфорильовані кінази, що регулюються зовнішнім стимулом (ERK) 1/2, фосфорильована протеїнкіназа Akt та трансформуючий фактор росту бета 1 (TGFβ1).
Міноциклін також привів до значного зменшення пухлин грудей в мишей. Ефект був більшим, коли міноциклін поєднували з препаратом целекоксіб, що також входить в протокол CUSP9.
Препарат допоміг зменшити ріст гліом, вживлених мишам, асоціюючись з посиленим апоптозом - деградацією пошкоджених частин клітини всередині клітини.
Вчені також вважають, що міноциклін може пригнічувати виробництво ферментів матричної металлопротеїнази ММР-2 та ММР-9, які сприяють росту клітин гліобластоми.
Ще одна очікувана здатність міноцикліну полягає в блокуванні сигнального шляху CCL2. Білок CCL2, що виробляється клітинами гліом, відповідає за міграцію макрофагів — клітин імунної системи, які потрапляючи в мікросередовище пухлини, активуються в режимі М2, що за нормальних умов передбачає функцію заживлення ран. У випадку, коли М2 макрофаги потрапляють в пухлину, вони стимулюють її ріст.
Побічні ефекти (likar.info):
Можлива анорексія (відсутність апетиту), нудота, блювота, понос, дисфагія (труднощі з ковтанням), підвищення активності печінкових ферментів в крові, шкірні висипання, підвищена чутливість шкіри до сонячного світла, реакція підвищеної чутливості до преапарту — кропивниця, артралгії (біль в суставах), рідко — анафілактичний шок. Препарат не призначають при підвищеній чутливості до тетрациклінів.
Ауранофін (auranofin) ще з 1980-их використовується для лікування ревматоїдного артриту.
Доклінічні дослідження:
На думку авторів протоколу, найбільш ймовірно, анти-раковий ефект цього препарату полягає в тому, що він пригнічує виробництво в організмі ферменту тіоредоксінредуктази, в надмірній кількості присутнього в тканині гліобластоми Блокування цього ферменту, ймовірно, збільшує в клітинах пухлини наявність реактивних форм кисню (ROS), посилює процеси окислення і приводить до гибелі клітин.
Ауранофін пригнічує дію ферменту катепсину B, який на думку вчених, є однією з причин росту гліобластоми. Наявність великої кількості цього ферменту пов'язана з меншою тривалістю життя у хворих на гліобластому.
В лабораторних умовах ауранофін показав здатність знищувати клітини кількох видів раку.
Побічні ефекти (likar.info):
Препарат, переважно, добре переноситься, однак можливі нудота, понос, свербіння шкіри, стоматит (запалення слизової рота), коньюктивіт (запалення зовнішньої оболонки ока), лейкопенія (зниження рівня лейкоцитів в крові), анемія (зниження гемоглобіну в крові).
Взаємодія з іншими препаратами CUSP9:
Дія ауранофіну з блокування тіоредоксінредуктази посилюється при прийомі дісульфіраму.
Каптоприл (captopril) — препарат, що використовується для лікування підвищеного тиску та серцевої недостатності.
Доклінічні дослідження:
Дослідження in vitro показали, що каптоприл блокує діяльність матричної металлопротеїнази ММР-2 та ММР-9, ферментів, які, згідно інших досліджень сприяють росту клітин гліобластоми.
В лабораторних умовах вчені спостерігали, що препарати тієї ж групи, що і каптоприл стримували ріст клітин різних ракових пухлин, попереджували метастази та ріст нових кровоносних судин. На думку деяких вчених, саме останній фактор є основною причиною анти-ракового ефекту каптоприлу.
In vitro каптоприл на третину знизив активність фактору згортання крові (TF, factor III, thromboplastin) в клітинах раку грудей. Фактор згортання крові в надмірній кількості присутній в тканині гліобластоми. Він викликає проблеми пов'язані з формуванням тромбів, і, як стверджують автори статті, сприяє росту гліобластоми.
Хворі на гліобластому, які приймали препарати з групи, до якої входить каптоприл  (angiotensin-II inhibitors), потребували менше стероїдів під час радіотерапії, хоча загалом їх тривалість життя не була довшою, ніж у решти пацієнтів.
Побічні ефекти (likar.info):
Пониження тиску, шкірні висипання, втрата чи зміна відчуття смаку, сухий кашель, пришвидшене серцебиття, порушення функції нирок і т.д.
Целекоксіб (celecoxib) — нестероїдний протизапальний препарат, що застосовується при болях різного походження.
Доклінічні дослідження:
Целекоксіб пригнічує виробництво ферментів циклооксігенази (COX-2) та карбоангідрази, що в аномально великих кількостях виробляються клітинами гліобластоми. Наявність великої кількості карбоангідрази в тканині гліобластоми була пов'язана з меншою тривалістю життя хворого.
Клінічні дослідження:
На момент опису оновленого протоколу — в 2014 році проходило 42 клінічних дослідження, в яких хворі на рак, крім інших препаратів, приймали целекоксіб. Оприлюднені результати кількох таких досліджень неоднозначні з точки зору ефективності препарату, хоча і підтверджують його безпечність. Так, різні комбінації целекоксібу з препаратами ізотретіноїн (isotretinoin, використовується для лікування шкірних вугрів) та талідомід (thalidomide, затверджений в США для лікування множинної мієломи та прокази) не показали здатності жодного з цих препаратів продовжити час до початку прогресування вперше виявленої гліобластоми (1). Поєднання целекоксібу з препаратами тіогуанін (6-thioguanine, препарат для лікування раку крові), капецітабін (capecitabine, протипухлинний препарат, що використовується проти раку грудей) та темозоломідом чи ломустином, що застосовуються для лікування гліобластоми, також не покращило результатів лікування рецидивів цієї хвороби (2).
Як стверджують автори CUSP9, можливо, відсутність чіткого ефекту спричинена тим, що, як показали лабораторні дослідження, існує зворотній зв'язок між рівнями циклооксігенази (COX-2), виробництво якої блокує целекоксіб, та 5-ліпооксігенази (5-LO), іншого ферменту, що також надмірно присутній в тканині гліобластоми. Коли целекоксіб знижує рівень циклооксігенази, рівень 5-ліпооксігенази підвищується, ймовірно, зводячи нанівець ефект від препарату. Задля уникнення цієї проблеми, автори протоколу пропонують нормалізувати обидва ферменти одночасно, також включивши до списку ліків ітраконазол (itraconazole).
Побічні ефекти (medbrowse.com.ua)
Серйозний, аж до смертельного, ризик інфаркту чи інсульту, що підвищується при тривалому прийомі, серйозний ризик виразки шлунку, шлункової перфорації чи кровотечі, особливо у людей похилого віку, анемія, тромбоцитопенія, набряки і т.д.

Дісульфірам (disulfiram) ще з 1950-их років використовується для лікування алкоголізму. Цей препарат робить вживання алкоголю дуже неприємним, викликаючи нудоту, блювання, почервоніння шкіри, пониження кров'яного тиску та інші симптоми. В першій статті автори заявляли, що зі всіх препаратів включених в запропонований протокол, дісульфірам має найбільше доказів можливої ефективності в боротьбі з гліобластомою.
Доклінічні дослідження:
Лабораторні досліди in vitro показали потенційну ефективність використання дісульфіраму для боротьби з різним видами раку, включаючи гліобластому, проте механізм його дії в боротьбі з онкологічними хворобами достеменно невідомий. Зокрема:
Фермент ALDH, виробництво якого пригнічує дісульфірам для того, щоб при вживанні алкоголю проявлялися неприємні симптоми, у великих кількостях вчені виявили в стовбурових клітинах гліобластоми. Стовбурові клітини дають ріст різним типам клітин ракової пухлини, викликаючи рецидиви і метастази.
В іншому дослідженні вчені виявили, що дісульфірам знищує ракові клітини, пригнічуючи активацію протеїнового комплексу ядерного фактору КВ (NFkB), що регулює гени відповідальні за ріст і виживання клітин.
Дісульфірам впливав на клітини кількох інших видів раку, посилюючи в них процеси окислення. Дія препарату була сильнішою в умовах гіпоксії (недостатності кисню) та низького рівня рН, які в більшості випадків власне характеризують гліобластому.
В лабораторних умовах дісульфірам проявив здатність посилювати ефект кількох  хіміотерапевтичних препаратів, включаючи темозоломід, кармустин, цисплатин та деяких інших.
Вчені також виявили, що цей препарат частково блокує дію ферменту MGMT, що відновлює клітини пухлини пошкоджені темозоломідом - препаратом, який використовується як хіміотерапія у стандартному протоколі лікування гліобластоми.
Клінічні дослідження:
В дослідженні першої фази дісульфірам не показав ефекту для хворих з вперше діагностованою гліобластомою.
З 18-ти учасників дослідження, 7 під час стандартного підтримуючого курсу темозоломіду отримували 500 мг дісульфіраму щоденно, 5 – 1000 мг, ще 6 – 500 мг дісульфіраму щоденно та 2 мг міді тричі на день, оскільки доклінічні дослідження показали, що мідь сприяє протираковій активності дісульфіраму. До участі в дослідженні всі хворі пройшли одночасний курс радіотерапії з темозоломідом.
Медіана тривалості життя всіх пацієнтів була 14 місяців – менше, ніж коли до радіотерапії та темозоломіду почали додавати апарат Оптун (21 місяць). Медіана часу до рецидиву склала 4,5 місяців. Дозу в 500 мг дісульфіраму з темозоломідом пацієнти переносили добре, при 1000 мг проявлялися значні побічні ефекти. З доданням міді, токсичність лікування не збільшилася, однак, і ефективність – також.
Тим часом, дісульфірам тестують ще у кількох дослідженнях для хворих на гліобластому: тут (фаза 1/2) і тут (фаза 2) хворі з вперше діагностованою гліобластомою отримують дісульфірам та глюконат міді разом з радіотерапією та темозоломідом; в другому (фаза 2) і тут (фаза 2/3) перевіряють ефективність дісульфіраму з глюконатом міді для хворих з рецидивом гліобластоми.
Загалом, ефективність препарату для лікування онкологічних захворювань в людей досі не підтверджена. Так, препарат не показав очікуваного результату в малій групі хворих на рак простати, а доза 500 мг на день виявилася токсичною для багатьох учасників. Автори CUSP9 стверджують, що відсутність ефекту, ймовірно, спричинена тим, що при блокуванні одного шляху росту, гліобластома шукає альтернативний, який так само потрібно блокувати іншими препаратами.
Побічні ефекти (medbrowse.com.ua):
Може виникати сонливість, нудоту, блювання, металевий або часниковий присмак у роті, тимчасову імпотенцію, підвищену втому, рідше — пошкодження клітин печінки гепатоцитів.
Взаємодія з іншими препаратами CUSP9:
Здатність дісульфіраму пошкоджувати клітини пухлини через процеси окислення може посилюватись при прийомі ауранофіну.

Ітраконазол (itraconazole) — капсули протигрибкового препарату широкого спектру дії, що використовується в клінічній практиці ще з 1980-их років.
Доклінічні дослідження:
В лабораторних умовах вчені спостерігали наступні ефекти ітраконазолу:
Препарат пригнічує виробництво ферменту 5-ліпоксігенази (5-LO), який перетворює жирні кислоти в лейкотрієни — один з видів молекул, що виробляються в клітинах у відповідь на вторгнення шкідливих об'єктів. Оскільки лейкотрієни також сприяють набряку мозку, вчені сподіваються, що ітраконазол допоможе зменшити набряк та потребу в стероїдах, що покликані боротися з цією проблемою. Крім того, деякі досліди показали, що препарати-блокатори 5-LO сповільнювали ріст клітин гліобластоми.
Ітраконазол має ангіогенний ефект — він пригнічує формування в пухлині нових кровоносних судин, що постачають їй живлення. Препарат блокує білок VEGF – фактор росту ендотелію судин.
Препарат також пригнічує дію Р-глікопротеїну (p-gp) – білка клітинної мембрани, що викачує з клітини багато сторонніх речовин, включаючи хіміопрепарати, тим самим значно знижуючи їх ефективність.
Ітраконазол блокує сигнальний шлях hedgehog — передачу інформації від рецептора на поверхні клітини до середини клітини через певну послідовність молекул. Надмірна активність цього сигнального шляху є однією з причин раку взагалі і гліобластоми зокрема.
Клінічні дослідження:
В малих клінічних дослідженнях вчені спостерігали деяку ефективність препарату при лікуванні недрібноклітинного раку легенів (як доповнення до основної хіміотерапії) та рецидивів раку простати (без додаткових препаратів).
Побічні ефекти (medbrowse.com.ua):
Найбільш поширеними є реакції з боку шлунково-кишкового тракту: диспепсія (порушення нормального функціонування шлунку), нудота, біль в животі, запор. Також можуть проявлятися головний біль, підвищення активності печінкових ферментів, гепатит і т.д.
Взаємодія з іншими препаратами CUSP9:
В першій статті присвяченій протоколу CUSP9 автори зауважували про можливий  негативний вплив на печінку при одночасному прийомі темозоломіду, нельфінавіру (nelfinavir), препарату з тієї ж групи, що рітонавір, який був замінений на рітонавір в оновленому протоколі, та кетоконазолу (ketoconazole), препарату, що входить до однієї групи з ітраконазолом, і був замінений на ітраконазол.
Автори протоколу очікують, що ітраконазол посилить вплив на гліобластому рітонавіру. Таке припущення базується на спостереженнях за хворими на ВІЛ, у яких кетоконазол (ketoconazole), протигрибковий препарат зі схожим до ітраконазолу механізмом дії значно підняв рівень рітонавіру в спинномозковй рідині.
Рітонавір (ritonavir) — антивірусний препарат, що використовується для лікування хворих на ВІЛ. Рітонавір попереджує розмноження вірусу.
Доклінічні дослідження:
Препарат показав здатність пригнічувати ріст клітин гліобластоми та деяких інших видів раку. Однак коли препарат давали мишам з гліомою, він не зміг сповільнити  ріст пухлини.
Рітонавір зменшує активність ферменту протеїнкінази В (AKT), що блокує процеси гибелі клітин.
Рітонавір пригнічує виробництво білків групи еффлюксних помп, (BRCP, p-gp та інших), що викачують хіміотерапетичні препарати з клітин пухлини, зменшуючи їх ефективність.
Клінічні дослідження:
Рітонавір в поєднанні з лопінавіром (lopinavir), ще одним препаратом для лікування ВІЛ, не допомогли продовжити життя хворим з рецидивом гліобластоми.
Побічні ефекти:
Нудота, парестезія (неприємне відчуття оніміння чи поколювання), підвищення рівню холестерину, погіршені показники тесту функцій печінки та ін., рідко — ліподистрофія (патологічне зменшення чи збільшення підшкірного жиру).
Взаємодія з іншими препаратами CUSP9:
Див. інформацію про ітраконазол вище.
Cертралін (sertraline) — антидепресант, що також використовується для лікування тривожних станів.
Доклінічні дослідження:
В лабораторних умовах препарат показав здатність знищувати клітини кількох видів раків, включаючи гліобластому.
Сертралін пригнічує виробництво пухлинного білка, що регулюється на рівні трансляції (TCTP), який в надмірно великій кількості спостерігається в ракових пухлинах. TCTP приєднується до білка p-53, що відповідає за процес апоптозу (запрограмованої гибелі клітин) під час хіміотерапії, дестабілізуючи його. Хворі на гліобластому, в пухлинах яких виявляли підвищену кількість білка TCTP, жили менше за інших.
Побічні ефекти:
Зниження статевого потягу, діарея, втома, нудота та ін., рідко — манії.
Перша стаття з описом протоколу CUSP9 квітень 2013 >>>>

Стаття про оновлений протокол CUSP9 >>>>
Останнє оновлення 27 лютого 2018 року

Немає коментарів:

Дописати коментар

Яндекс.Метрика