вівторок, 10 березня 2020 р.

Найперспективніші потенційні ліки проти гліобластоми: огляд активних клінічних досліджень третьої фази - оновлення

Оновлений список клінічних досліджень третьої фази цього разу порідшав: за останній рік не виправдали надій кілька препаратів, що досліджувалися досить давно, і показували непогані результати в дослідженнях ранніх фаз. Це, зокрема, блокатор білків контрольних точок ніволумаб (Опдіво) та вірусна терапія препаратами Toca 511/Toca FC. Також припинили дослідження третьої фази хіміотерапії VAL-083, (два дослідження другої фази тривають).
Однак, добрих новини, принаймні, дві: по-перше, вчені зазначають, що в препаратів імунотерапії (а саме до них належать ніволумаб і Toca 511/ Toca FC) часто спостерігається невелика група хворих, які живуть набагато довше за решту. Яким саме хворим краще допомагає імунотерапія поки невідомо (деякі припущення висловлювали тут), але, як стверджують деякі прибічники імунотерапії, цей факт робить стандартні показники ефективності клінічних досліджень, як, наприклад, медіана тривалості життя, не зовсім коректними.
По-друге, 16 досліджень третьої фази все-таки триває. Нагадаю, що в разу успіху такого дослідження, новий метод лікування буде офіційно доступний для хворих. Всі дані з сайту clinicltrials.gov. Я виключила дослідження, інформація щодо яких не переглядалася чи не підтверджувалася організаторами в 2019-20-му роках.
Вісім клінічних досліджень вивчають нові препарати, поки не зареєстровані взагалі, чи зареєстровані для лікування інших раків:
Вакцина DCVax-L для пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою >>>>
Дослідження вакцини DCVax-L триває чи найдовше з усього списку. Пацієнтів перестали залучати ще в 2015-му році, а в квітні 2018-го, опублікували перші попередні результати. Однак, остаточні дані (зокрема, інформацію про тривалість життя в основній та контрольній групах окремо) досі не оприлюднили. Це може свідчити, як про ефективність вакцини (можливо, кількість смертей, після якої організатори дослідження вирішили розкрити, хто з учасників був в якій групі, ще не досягнута), так і про намір потягнути час перед поганими новинами.
DCVax-L - це протиракова вакцина, що виготовляється з дендритних клітин (клітин імунної системи людини, які запускають захисну реакцію організму на загрози). Їх добувають з крові хворого, а потім активують за допомогою клітин пухлини пацієнта, з метою навчити дендритні клітини виявляти пухлину. Вакцина виготовляється для кожного хворого окремо з видаленої пухлини пацієнта замороженої після операції, не обробленої ніякими хімічними речовинами.
Як показали перші попередні результати, медіана тривалості життя всіх 331 учасників дослідження вакцини склала 23,1 місяці з дня операції. Два і три роки прожили 46% і 25% всіх учасників дослідження відповідно. Скільки прожили учасники основної і контрольної групи поки не розкривали.
В грудні 2019-го компанія ще раз оголосила намір незабаром відкрити та проаналізувати дані про основну та контрольну групи учасників клінічного дослідження. Також йшлося про плани поєднувати DCVax-L з блокаторами білків контрольних точок.

Власні дендритні клітини / пухлинні антигени (ADCTA) для супутньої імунотерапії при стандартному лікуванні рецидивів гліобластоми
>>>> 
Так само, як і в дослідженні вище, дендритні клітини, добуті з крові основної групи учасників дослідження, вирощують, змішуючи їх з клітинами пухлини того ж хворого, після чого добуту вакцину за десять ін’єкцій вводять пацієнту. За нормальних умов, дендритні клітини в організмі людини презентують загрозу Т-лімфоцитам, щоб ті її знищували. Вчені очікують, що дендритні клітини, які поза організмом «познайомилися» з антигенами пухлини – білками, специфічними для пухлини, однак не типовими для здорових клітин, будуть краще впізнавати «ворога».
Разом з вакциною, хворі з основної групи дослідження отримуватимуть також бевацізумаб (маркетингова назва Авастин та інші), що в США зареєстрований для лікування рецидивів гліобластоми. Контрольну групу лікуватимуть тільки бевацізумабом.
В попередніх фазах дослідження, медіана тривалості життя 59-ти хворих на гліобластому, які отримували цю ж вакцину склала 22,9 місяці (21,8 місяці - для хворих з вперше виявленою гліобластомою, і 28,1 місяць для пацієнтів з рецидивом, різниця не була статистично значима).
Хворих з рецидивом гліобластоми залучають в кількох лікарнях Тайваню. Результати очікуються в грудні 2022-го року.
Препарат Trans Sodium Crocetinate (TSC) для хворих з вперше виявленою неоперабельною гліобластомою (назва дослідження INTACT) >>>>
TSC, як очікують вчені, має зробити пухлину чутливішою до радіо- та хіміотерапії, насичуючи її киснем. Гіпоксія (нестача кисню) в клітинах пухлини є результатом її швидкого росту. В результаті, наявної системи кровоносних судин пухлині не вистачає. Гіпоксія приводить до погіршення результату від темозоломіду та радіотерапії.
Поки в це дослідження залучили 19 пацієнтів, з метою протестувати безпечність більших доз TSC, ніж вводили хворим в попередніх дослідженнях. Хворі отримували TSC разом зі стандартним лікуванням. Перші результати доказали можливість збільшувати дозу препарату, та дозволили припустити, що в вищому дозуванні він може бути ефективнішим.
Diffusion Pharmaceuticals, що розробляє TSC, зараз шукає партнера для подальших досліджень.
В попередньому дослідженні другої фази два роки прожили 36% учасників з вперше виявленою гліобластомою, проти 27-30% описаних в літературі результатів у пацієнтів, які отримували стандартне лікування. В підгрупі з неоперабельною гліобластомою, ці показники були 40% і 10,4%.
Хворих зараз не залучають. Результати очікуються в червні 2022-го року.
Марізоміб для хворих з вперше виявленою гліобластомою >>>>
Хворі з основної групи отримують марізоміб (marizomib) на додачу до стандартного лікування гліобластоми – під час радіотерапії з темозоломідом, та разом з підтримуючим курсом темозоломіду. Контрольна група отримує лікування за стандартним протоколом.
Марізоміб – це блокатор протеасом – білкових комплексів, що руйнують непотрібні чи пошкоджені білки. Очікується, що блокування цієї функції приведе до накопичення таких білків та гибелі клітини, що є особливо актуальним для ракових клітин, в яких білки швидше синтезуються та розкладаються.
Кілька блокаторів протеасом використовуються для лікування множинної мієломи (одного з видів раку крові).
Пацієнти з повторними випадками гліобластоми, які отримували марізоміб та бевацізумаб, прожили трохи довше, ніж, наприклад, хворі, яких лікували ломустином з бевацізумабом чи самим ломустином в дослідженні EORTC 26101. Однак, враховуючи, що в цьому дослідженні першої фази хворих було всього 36, різниця може бути випадковою.
Хворих залучають в 55-ти лікарнях в Австрії, Бельгії, Канаді, Нідерландах, Данії, Франції, Німеччині, Норвегії, Іспанії, Швейцарії та Великобританії. Результати очікуються в липні 2023-го.

Імунотерапія дендритними клітинами для хворих на вперше виявлену гліобластому, які отримують стандартне лікування (назва дослідження DEN-STEM) >>>>
Після реєстрації, з крові хворих добувають дендритні клітини – клітини імунної системи людини, які презентують загрозу Т-лімфоцитам, що повинні її знищити. Добуті клітини заморожують. Після операції, на них впливають стовбуровими клітинами пухлини, білком сурвівін, та компонентом ензиму теломерази hTERT. Сурвівін та теломераза в надмірній кількості зустрічаються в багатьох зразках гліобластоми, однак, не в здорових клітинах.
Всі учасники дослідження отримують стандартне лікування (радіотерапія з темозоломідом та темозоломід). Через тиждень після завершення радіотерапії основна група починає отримувати ін’єкції вакцини. Таке лікування продовжується аж доки не закінчиться вакцина.
Хворих з вперше діагностованою гліобластомою, без мутацій в гені IDH1 та неметильованим (активним) геном MGMT залучають в Університетській лікарні Осло, Норвегія. Результати очікуються в травні 2023-го року.
Різне лікування пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою чи рецидивом (назва дослідження GBM AGILE) >>>>
В цьому дослідженні вчені планують тестувати одразу кілька експериментальних препаратів для лікування гліобластоми в різних підгрупах учасників, та порівнювати отримані результати з однією контрольною групою. Очікують, що так можна швидше перевіряти ефективність експериментального лікування.
Першим почали тестувати регорафеніб (regorafenib, маркетингова назва в Україні Стівар). Регорафеніб є блокатором кількох протеїнкіназ – ферментів, що можуть змінювати функції білків в організмі, зокрема, тим самим, викликаючи рак. Цей препарат зареєстрований в Україні, і використовується для лікування метастатичного колоректального раку, деяких раків шлунково-кишкового тракту та печінки.
Поки пацієнтів залучають в 16-ти лікарнях США. Як повідомляли раніше, до кінця 2020-го GBM AGILE планує розширити список до сорока лікарень США, а також почати залучати пацієнтів в Європі, Китаї, Канаді та Австралії. Залучають хворих з вперше діагностованою гліобластомою чи гліосаркомою, чи їх рецидивом (першим чи другим). Учасники з вперше виявленою хворобою проходять стандартний курс радіотерапії з темозоломідом, після чого починають приймати регорафеніб. Хворі з рецидивом зразу отримують регорафеніб. Контрольні групи проходять стандартне для вперше виявленої гліобластоми лікування – радіотерапія з темозоломідом та підтримуючий курс темозоломіду, чи ломустин для хворих з рецидивом.
В дослідженні другої фази з назвою REGOMA регорафеніб показав деяку ефективність для хворих з рецидивом гліобластоми: медіана тривалості життя тих, хто приймав рефгорафеніб, склала 7,4 місяці, проти 5,6 місяців у хворих, які отримували ломустин.
Всього в GBM AGILE планують залучити 550 учасників. Результати очікуються в грудні 2022-го.
Наступним препаратом в GBM AGILE, ймовірно, буде паксалісіб (paxalisib, назва в дослідженнях GDC-0084), блокатор сигнального шляху PI3K, що регулює процес гибелі клітин, їх росту та поширення.
Темозоломід з веліпарібом чи без нього для лікування хворих з вперше виявленою гліобластомою >>>>
Експериментальний препарат веліпаріб (veliparib) блокує активність гену PARP, що допомагає клітинам відновлюватися після пошкодження. Це, як очікують вчені може посилити ефект від радіо- чи хіміотерапії в лікуванні раку.
В дослідження залучали хворих з гіперметильованим (неактивним) геном MGMT, що теж сприяє відновленню пошкоджених клітин. Пацієнти повинні були пройти стандартний курс радіотерапії з темозоломідом. Основна група отримувала веліпаріб під час підтримуючого курсу темозоломіду, контрольна – темозоломід та плацебо. Попередні результати дослідження очікуються в січні 2021-го.
Високі дози сунітінібу з перервами для пацієнтів з рецидивом гліобластоми (назва дослідження Stellar) >>>>
Препарат сунітініб (sunitinib, маркетингова назва Сутент) затверджений в США для лікування нирковоклітинного раку та деяких випадків шлунково-кишкових стромальних пухлин.
Сунітініб блокує клітинні рецептори фактору росту тромбоцитів (PDGF-R) та рецептори фактору росту ендотелію судин (VEGFR), що беруть участь в ангіогенезі (формуванні нових кровоносних судин довкола пухлини, через які вона отримує кисень та поживні речовини) та сприяють росту пухлини.
Раніше в дослідженні другої фази сунітініб не мав позитивного впливу на хворих з рецидивом гліом високих стадій. Пацієнти отримували 37,5 мг препарату на день.
В новому дослідженні фази 2/3 основна група пацієнтів отримує 300 мг сунітінібу раз на тиждень, контрольна – 110 мг на м2 тіла препарату ломустин кожні 6 тижнів.
Хворих залучають в двох лікарнях в Нідерландах. Результати очікувалися в січні 2020-го року, однак досі ніяких новин щодо них я не зустрічала.
Ще у двох дослідженнях вчені намагаються знайти ефективнішу радіотерапію:
Інтра-операційна радіотерапія для хворих з вперше діагностованою гліобластомою (назва дослідження INTRAGO-II) >>>>
Після видалення пухлини, прямо під час операції, місце, де вона розташовувалась опромінюють (20-30 греїв), з наміром знищити якомога більше злоякісних клітин, не помічених хірургом. Після цього пацієнти проходять стандартний курс лікування вперше діагностованої гліобластоми: радіотерапія з темозоломідом, та підтримуючий курс темозоломіду.
Хворих залучають в кількох лікарнях в Німеччині, Іспанії та США, та планують також запрошувати в Великобританії. Попередні результати дослідження очікуються в червні 2020-го року.
Порівняння двох видів радіотерапії в комбінації з хіміотерапією в лікуванні гліобластоми (назва дослідження SPECTRO GLIO) >>>>
Контрольна група учасників дослідження отримувала 3D конформну радіотерапію на лінійному прискорювачі, при якій лікар за допомогою комп’ютера створює тривимірну модель пухлини, для точного її опромінення. Ці учасники отримали 60 Грей за 30 разів в місце накопичення контрасту при МРТ + 2 см довкола.
Основна група отримувала таку ж дозу опромінення на таку ж ділянку мозку, однак, одночасно, місце, де, за результатами магнітно-резонансної спектроскопії, найімовірніше залишились клітини пухлини, опромінюватимуть інтенсивніше – 72 Греї за 30 разів.
В дослідженні брали участь пацієнти з вперше діагностованою гліобластомою, які не отримували ніякого лікування, крім операції. Дослідження проводять у Франції, але хворих зараз не залучають. Результати очікуються в березні 2023-го року.
Два дослідження тестують перепрофільовані препарати – ліки, які вже давно використовуються проти інших, не онкологічних хвороб, однак в лабораторіях показали здатність боротися з гліобластомою:
Дісульфірам для рецидивів гліобластоми >>>>
Дісульфірам - це відносно дешевий препарат, який ще з 1950-их років використовується для лікування алкоголізму. Лабораторні досліди in vitro показали потенційну ефективність використання дісульфіраму для боротьби з різним видами раку, включаючи гліобластому, проте препарат не показав ефективності в кількох клінічних дослідженнях.
Зокрема, як показало одне з досліджень другої фази, не допоміг дісульфірам і хворим з рецидивом гліобластоми.
В цьому дослідженні третьої фази вчені перевіряють ефект більших доз дісульфіраму (400 мг щоденно проти 240 мг у вищезгаданому дослідженні).
Хворі також отримують темозоломід, чи ломустин, чи поєднання препаратів прокабарзин, ломустин та вінкрістін (PCV), та біодобавку з міддю, яка, як показали доклінічні дослідження, може посилити ефект дісульфіраму.
Хворих залучають в кількох лікарнях Норвегії та Швеції. Результати очікуються в вересні 2023-го року.
Комбінована радіо- та хіміотерапія з препаратомJP001 чи без нього для хворих з вперше діагностованою гліобластомою >>>>
Препарат JP001 поєднує два вже відомих на ринку препарати – гідроксіхлорохін (hydroxychloroquine) та рапаміцин (rapamycin). Як вважають вчені, ці ліки впливають на процес автофагії (перетравлення клітиною власних старих чи пошкоджених частин), причому, рапаміцин сприяє цьому процесу, в той час, як гідроксіхлорин гальмує його.
Власне автофагія, як припускають науковці, пригнічує ріст пухлини на початку її формування, однак, захищає клітини пухлини на пізніших стадіях хвороби.
Хворих залучають в одній лікарні Тайваню, і планують залучати в ще одній. Пацієнти отримуватимуть JP001 під час всього стандартного курсу лікування вперше діагностованої гліобластоми та аж доки хвороба не почне прогресувати. Результати очікуються в квітні 2025-го року.
Результати попереднього дослідження показали, що медіана тривалості життя трьох учасників, які отримували гідроксіхлорин та рапаміцин на додачу до стандартного протоколу склала 34 місяці, в той час, як для всієї групи з 20-ти пацієнтів цей показник склав 13,7 місяців.
Три дослідження намагаються виявити, чи можна покращити ефективність препаратів, що вже використовуються для лікування гліобластоми:
Інтенсивніший курс темозоломіду для хворих з вперше діагностованою первинною гліобластомою (назва дослідження StrateGlio) >>>>
Основна група хворих починає прийом темозоломіду (150 мг на м2 тіла протягом п’яти днів) через 2-15 днів після операції чи біопсії. Через 3-5 тижнів після операції чи біопсії вони починають стандартний курс радіотерапії з темозоломідом, а через місяць після його закінчення – приймають сам темозоломід за стандартною схемою – допоки хвороба не почне прогресувати, пацієнт стане погано переносити лікування, або пацієнт чи лікар вирішать припинити таке лікування.
Контрольну групу хворих лікуватимуть за стандартним протоколом, тобто, вони отримуватимуть радіотерапію з одночасним прийомом темозоломіду, та після неї – сам темозоломід протягом шести 28-денних циклів.
Хворих залучають в одній лікарні у Франції. Результати дослідження очікуються в травні 2023-го року.
Хіміотерапія для хворих на рецидив гліобластоми: визначена лікарем, чи за допомогою тесту ChemoID (назва дослідження CSCRGBM) >>>>
Це клінічне дослідження має на меті визначити, чи буде хіміотерапія, призначена хворим на рецидив гліобластоми за результатами тесту ChemoID, ефективнішою за рекомендовану їм лікарем, без даного тесту.
Всім учасникам дослідження проведуть біопсію пухлини, після чого з допомогою тесту ChemoID визначать рекомендовані препарати – в лікарняній лабораторії на отримані клітини пухлини впливатимуть дев’ятьма препаратами та їх комбінаціями, що вже використовуються при рецидивах гліобластоми (карбоплатин, іринотекан, етопозид, кармустин, ломустин, та інші). Тест вимірює здатність цих ліків в реально можливих дозуваннях знищувати як звичайні, так і стовбурові клітини пухлини. Останні, як вважають деякі вчені, залишаючись живими, викликають рецидив хвороби.
Оновна група хворих отримує препарати, рекомендовані ChemoID, контрольну лікують препаратами з того ж списку, на вибір лікаря.
Результати дослідження очікуються в січні 2022-го року. Хворих залучають в кількох клініках США.
Бевацізумаб проти темозоломіду за інтенсивною схемою для хворих з рецидивом гліобластоми (назва дослідження RE-GEND) >>>>
Основна група отримує темозоломід - 120 мг на м2 тіла щоденно протягом семи днів, після чого робить перерву на 7 днів. Хворий проходить до 48-ми таких двотижневих циклів. З третього циклу дозу темозоломіду можуть збільшити до 150 мг на м2 тіла, якщо пацієнт добре переносить лікування. Після рецидиву хвороби пацієнта лікують бевацізумабом (10 мг на кг маси тіла щодва тижні).
Контрольна група отримує бевацізумаб у вищезгаданій дозі.
Пацієнтів залучають в 33 клініках в Японії.
Результати очікуються в липні 2023-го року.
В ще одному дослідженні вивчають, як покращити результат операції з видалення гліобластоми:
Використання препарату флуоресцеїн (fluorescein) при видаленні гліобластоми (назва дослідження FLEGME) >>>>
Для так званого «підсвічення» гліобластоми під час операції, хірурги часом використовують гідрохлорид амінолевулінової кислоти (ALA HCL, маркетингова назва Глеолан). Це єдиний препарат такого типу, затверджений Управлінням по контролю за продуктами та ліками США (FDA) для використання при видаленні гліом. Пацієнт п’є ALA HCL перед операцією, після чого клітини пухлини починають світитися в ультрафіолетовому світлі. Завдяки цьому хірург зможе краще розрізнити здорову і ракову тканину і видалити більше пухлини.
Організатори цього дослідження вважають, що з цією функцією міг би справитися флуоресцеїн (fluorescein), препарат, що використовують при діагностиці хвороб очей, за меншу ціну (2,5 євро проти 1000 євро за дозу). Однак, таке використання флуоресцеїну мало вивчене.
Основній групі учасників дослідження разом з анестезією вводять флуоресцеїн, контрольній групі операцію проводять в класичних умовах. Хворих залучають в одній лікарні у Франції. Результати очікуються в жовтні 2021-го.
Читайте також:
Як і для чого проводять клінічні дослідження >>>>
Про гліобластому >>>> 

Немає коментарів:

Опублікувати коментар

Яндекс.Метрика