середа, 20 червня 2018 р.

Чи зможе імунотерапія вилікувати гліобластому? – стаття з сайту Національного інститут раку (США)

Все більше видів раку починають лікувати препаратами, що заставляють імунну систему хворого атакувати пухлину. Рак мозку, включаючи гліобластому - найпоширеніший рак мозку в дорослих, досі є виключенням з цього списку.
Незважаючи на те, що вчені вже кілька десятків років намагаються винайти нові методи лікування гліобластоми, жоден з них не зміг значно подовжити життя хворих. Більшість людей з цим видом раку живуть менше двох років.
Вчені, які досліджують гліобластому, мають надію, що імунотерапія зможе принести результати там, де не спрацювали інші методи. В лабораторіях і клінічних дослідженнях за участі пацієнтів вони переглядають всі можливі варіанти застосування імунотерапії.
На жаль, кілька методів імунотерапії, що подавали надії хворим на гліобластому в дослідженнях ранніх фаз, не виправдали їх в більших клінічних дослідженнях третьої фази. Проте, Майкл Лім (Michael Lim, M.D.), керівник програми імунотерапії для пухлин мозку в Центрі лікування раку Сідні Кіммела університету Джона Хопкінза знаходить позитив навіть в цих невдачах.
Сам факт проведення кількох досліджень третьої фази препаратів імунотерапії для хворих на гліобластому, де стільки років ми не могли просунутися далі, ніж друга фаза, є добрим знаком, – сказав доктор Лім.
Безсумнівно, багато дослідників оптимістично ставляться до шансів імунотерапії стати ефективним методом лікування гліобластоми. В той же час, в лабораторіях та лікарнях вчені намагаються знайти відповідь на критично важливе питання: як справитися з проблемами, пов’язаними з розташуванням пухлини в мозку, та з особливостями власне гліобластоми.
«Ми говоримо про хворобу, що чи не найважче піддається лікуванню в історії онкології,» - каже Марк Гілберт (Mark Gilbert, M.D.), директор відділення нейроонкології Центру дослідження раку Національного інституту раку (США). Спроби розробити і протестувати нові методи лікування з залученням імунної системи хворого – «це ціла нова царина», - продовжує він.

Багато проблем ще на старті

При лікуванні пухлини в мозку всі методи лікування раку повинні пройти крізь дуже серйозну перешкоду: гематоенцефалітний бар’єр.
Цей щільний шар спеціальних клітин має критично важливу функцію захисту мозку від загроз, як, наприклад, віруси та токсини, що можуть циркулювати в кровотоці. Однак, ця захисна блокада не розрізняє хороших і поганих хлопців, а тому не дає лікам, покликаним боротися з раком, досягнути пухлини.
Також є питання до того, як імунна система працює в мозку, - каже пан Лім. «Ми розуміємо, що імунне середовище в мозку дуже відрізняється від інших органів,» - пояснив він.
Наприклад, склад імунних клітин в мозку, очевидно, відрізняється від інших органів (існує багато різних видів імунних клітин, кожен з яких виконує власну функцію). З певних причин, - продовжує пан Лім, - цей склад імунних клітин в мозку не створює імунного відгуку на пухлини так само, як це відбувається в інших органах.
Крім того, гліобластома віртуозно притупляє імунний відгук. Наприклад, одне нещодавно опубліковане дослідження показало, що багато імунних клітин в гліобластомі та довкола неї виявляються «виснаженими» - тобто, молекулярний апарат, необхідний клітині для стимулювання власної активності, дуже ослаблений.
Дослідження також показали, що стероїди, які при гліобластомі часто застосовуються для контролю потенційно небезпечного набряку мозку та попередження побічних ефектів від лікування, можуть негативно впливати на імунний відгук. В результаті, - стверджує доктор Гілберт, - клінічні дослідження імунотерапії можуть бути проблемними вже на старті.
Він приводить приклад першого у світі клінічного дослідження третьої фази блокатора білка контрольних точок імунного відгуку для гліобластоми. Як показали результати дослідження з назвою Checkmate 143, препарат ніволумаб (nivolumab, Опдіво) не зміг продовжити тривалість життя хворим з рецидивом гліобластоми, порівняно з учасниками які отримували лікування препаратом таргетної терапії бевацізумаб (Авастин). Але коло 40% пацієнтів в цьому дослідженні, які отримували ніволумаб, також приймали стероїди, - зауважує доктор Гілберт, - «це означає, що, можливо, вони не змогли сформувати імунний відгук [на пухлину].»
Вчені стикаються з труднощами навіть при визначенні, чи допомагає певний препарат імунотерапії хворим на гліобластому. Стандартні методи візуалізації, що допомагають зрозуміти, збільшилася чи зменшилася пухлина у відповідь на лікування (як, наприклад, МРТ) у випадку з раком мозку можуть бути недостатніми, - пояснив доктор Гілберт.
Як показали кілька невеликих досліджень, ці методи візуалізації не дають можливості достеменно розрізнити пухлини, що ростуть, незважаючи на лікування, та ті, довкола яких внаслідок активного імунного відгуку почався запальний процес – феномен, відомий як псевдопрогресування хвороби. В другому випадку лікування можуть припинити завчасно, в той час як пухлина пацієнта насправді відгукується на терапію.
За словами Хідехо Окади (Hideho Okada, M.D., Ph.D.), директора Центру імунотерапії мозкових пухлин в Університеті Каліфорнії, Сан Франциско, всі ці питання підкреслюють важливий, та, можливо, не до кінця усвідомлений факт: нема гарантії того, «що ми зможемо використовувати для пухлин мозку ті ж методи, що і для інших раків, і очікувати такі ж результати.»

Блокатори білків контрольних точок імунного відгуку

Не дивно, що препарати-блокатори білків контрольних точок імунного відгуку (checkpoint inhibitors) зі всіх імунотерапевтичних підходів до гліобластоми тестуються найактивніше. Кілька таких препаратів затверджені Управлінням по контролю за продуктами та ліками США (FDA) для багатьох видів раку, і, незважаючи на невтішні результати дослідження Checkmate 143, кілька блокаторів білків контрольних точок зараз тестуються в дослідженнях ранніх і пізніх стадій для хворих на гліобластому.
Однак, хоча блокатори білків контрольних точок все частіше починають використовуватися для боротьби зі злоякісними пухлинами, в більшості випадків на таке лікування відгукується скромний відсоток пацієнтів. Глибокий аналіз даних, отриманих в результаті клінічних досліджень таких препаратів дозволяє визначити потенційні біомаркери – характеристики пухлини, що допоможуть передбачити, які пацієнти найімовірніше відгукнуться на імунотерапію.
Те ж може спрацювати для різних методів імунотерапії при гліобластомі, сказав Джон Сампсон (John Sampson, M.D., Ph.D.), керівник департаменту нейрохірургії в медичному центрі університету Дюка. «Я маю надію, що [з поточних досліджень] ми дізнаємося одну важливу річ: чи існують біомаркери, які можуть спрогнозувати успіх лікування,» - сказав доктор Сампсон.
Так само, як і в інших раках, в гліобластомі блокатори білків контрольних точок тестуються в поєднанні з іншими методами лікування, в тому числі – з іншими формами імунотерапії. Деякі дослідження на тваринах показали, що ці комбінації імунотерапій, ймовірно, можуть спрацювати в лікуванні глоібластоми.
Базуючись на цій інформації, відділення нейроонкології Національного інституту раку (США), наприклад, розпочало кілька клінічних досліджень ранніх стадій, в яких тестуються комбінації імунотерапій.
Відгук пацієнтів на лікування в цих дослідженнях буде визначатися за допомогою стандартних методів візуального сканування, - сказав доктор Гілберт. Однак, дослідники планують додаткові кроки для того, щоб зменшити шанси помилково сприйняти відгук пухлини на лікування за прогресування хвороби. Зокрема, пояснив він, планується частіше використовувати хірургічне втручання, та брати додаткові ризики, що воно в собі несе, щоб точніше оцінити справжню ситуацію.

Вакцини та віруси

Ще однією формою імунотерапії, що досліджується як потенційне лікування гліобластоми, є терапевтичні вакцини – тобто, вакцини для лікування вже наявної хвороби.
Перша терапевтична вакцина, що досягла великого клінічного дослідження третьої фази, в ньому не змогла продовжити життя хворим на гліобластому понад час, що досягався зі стандартним лікуванням. Та вакцина з назвою ріндопепімут (Рінтега, rindopepimut) мала на меті заставити імунну систему хворого атакувати клітини, що виробляють змінений білок EGFR (його мутацію з назвою EGFRvIII), який може сприяти прогресуванню пухлини. Клітини гліобластоми часто виробляють EGFRvIII в надмірній кількості.
Інша вакцина, DCVax-L, зараз тестується в клінічному дослідженні третьої фази для хворих на гліобластому, в яких пухлину можна видалити під час операції. DCVax-L – це вакцина на основі дендритних клітин, тобто, вона виготовляється саме з цих клітин імунної системи хворого, що забирають у пацієнта та змінюють таким чином, щоб викликати імунний відгук на багато білків (антигенів), на поверхні клітин пухлини.
Попередні результати цього дослідження нещодавно опублікували, однак вони включали тільки інформацію про тривалість життя всіх учасників дослідження, без розподілу на групи за методом лікування. За повідомленням компанії Northwest Biotherapeutics, що виготовляє вакцину і спонсорувала дослідження, збір наступного масиву даних цього дослідження триває.
Команда доктора Сампсона з університету Дюка, яка розробила ріндопепімут, тестує вакцину з дендритних клітин, націлену на клітини пухлини, що виробляють специфічні антигени в результаті зараження цитомегаловірусом – поширеним вірусом в людей віком від 40-ка років. З не відомих наразі причин, клітини гліобластоми виробляють ці антигени, в той час як здорові клітини мозку – ні, - сказав доктор Сампсон.
Дослідники з університету Дюка повідомляли про обнадійливі результати кількох невеликих клінічних досліджень цієї вакцини для лікування гліобластоми. «В двох чи трьох дослідженнях підряд ми спостерігали за пацієнтами, які прожили від двох до п’яти років після лікування. Це дає надію,» - сказав він.
Доктор Сампсон створив невелику компанію з наміром протестувати цю вакцину в більших дослідженнях.
Доктор Окада сказав, що він з особливим ентузіазмом ставиться до перспектив іншого виду лікування – онколітичної вірусної терапії, що також вивчається в невеликих клінічних дослідженнях для лікування гліобластоми.
Спочатку онколітичні віруси розроблялися для того щоб напряму заражати та вбивати клітини раку. Однак, зараз дослідники вважають, що такі віруси працюють схоже до вакцин – стимулюючи імунний відгук на пухлину.
В одному недавньому дослідженні пухлини кількох пацієнтів з гліобластомою, які вже на пізніх етапах лікування отримували ін’єкції онколітичного вірусу DNX-2401, зменшились принаймні на 95%. П’ять учасників цього дослідження прожили три і більше років після лікування.
«Ми починаємо спостерігати випадки досить довгої тривалості життя,» - сказав він.
Інші результати цих досліджень ранніх стадій, справляють враження, що один з механізмів ефективності вірусної терапії полягає в стимулюванні імунного відгуку на пухлину. За словами доктора Окади, аналіз тканини пухлин пацієнтів, які відгукнулися на лікування, показав, що їх пухлини з «холодних» - з дуже низьким рівнем імунних клітин – після лікування стали «гарячими» - в дуже великою їх кількістю.
«Ми чітко бачимо, що деякі з цих [методів лікування] змінюють холодне імунне середовище на гаряче,» - сказав він. 

CAR T-лімфоцити: пошук антигенів

Як і у випадку з дендритними вакцинами, ще одне експериментальне лікування – Т-лімфоцитами з химерними антигенними рецепторами (CAR T-cells), також передбачає складний процес генетичного інжинірингу.
При такому лікуванні, в пацієнта беруть Т-лімфоцити, після чого змінюють їх в лабораторії, формуючи на поверхні рецептор, що може приєднуватися до певних антигенів на поверхні клітин пухлини. Змінені Т-лімфоцити вирощують в лабораторії, після чого, в більшості випадків, за один сеанс, вводять пацієнту.
Досі в більшості досліджень для хворих на гліобластому вивчали CAR Т-лімфоцити, «навчені» впізнавати мутацію EGFRvIII.
До сьогодні клінічні дослідження націлених на EGFRvIII Т-лімфоцитів не показали зменшення пухлини чи збільшення тривалості життя пацієнтів. Однак, як сказав доктор Окада, ці дослідження дали зрозуміти, що таке лікування може викликати імунний відгук в мозку.
Наступним кроком, за його словами, буде пошук шляхів зробити відгук на такі CAR Т-лімфоцити сильним достатньо, щоб знищувати клітини пухлини.
Також тестуються CAR Т-лімфоцити, націлені на інші антигени. Деякі дослідницькі групи вважають, що CAR Т-лімфоцитів, які можуть впізнати тільки один антиген, буде недостатньо.
Дослідники з Бейлорського медичного коледжу, наприклад, розробили «дво-специфічні» та, пізніше – «три-специфічні» CAR Т-лімфоцити – тобто, такі, що одночасно націлені на два чи три антигени відповідно на поверхні клітин пухлини.
Для одних з розроблених ними дво-специфічних CAR Т-лімфоцитів, використовуються певні Т-лімфоцити, що природньо добре виявляють клітини заражені цитомегаловірусом. І, оскільки приблизно 80% клітин гліобластоми надмірно виробляють білок HER2 (можливо, краще відомий за його роль в раку грудей), в ці Т-лімфоцити також вбудували рецептор, що приєднується до HER2. Три-специфічні Т-лімфоцити націлені на HER2 та два інших антигени, що часто зустрічаються на клітинах гліобластоми: IL13Rα2 та EphA2.
Набіл Ахмед (Nabil Ahmed, M.D.), який керував розробкою обох терапій, сказав, що його команда з Бейлорського медичного коледжу розпочинає дослідження обох цих методів лікування з залученням пацієнтів.

Відповіді з ретельних досліджень

Чи має імунотерапія майбутнє в лікуванні гліобластоми, і якщо так, наскільки світле, поки не відомо, погоджуються дослідники цієї сфери.
На думку доктора Гілберта, будь-який поступ в цьому питанні вимагатиме ретельних досліджень, з врахуванням всіх проблем, пов’язаних з раками, що формуються в мозку. Доктор Окада погодився, підкресливши, що будь-який поступ потребуватиме часу, і повинен базуватися на результатах попередньої роботи.
Він, наприклад, згадав систему рекомендацій, розроблену спільно з групою нейро-онкологів для того, щоб покращити оцінювання дослідниками відгуків пацієнтів з раком мозку на імунотерапію. Ця система з назвою iRANO має на меті покінчити з деякими обмеженнями традиційних методів вимірювання таких відгуків.
За словами доктора Окади, критерії, ймовірно, з часом будуть змінюватися, відображаючи результати нових досліджень. Також, може статися так, що для різних типів імунотерапії будуть використовуватися різні критерії оцінювання. «Універсальних [для кожної імунотерапії] простих критеріїв не буде,» - сказав він.
Для того, щоб краще зрозуміти, куди рухається цей напрямок лікування, потрібні час, зусилля і терпіння, - погодився доктор Сампсон.
«Чи є в гліобластомі особливість, яка вказувала б на те, що [імунотерапія] не зможе її лікувати? Я так не думаю, - сказав він. – Але єдиний спосіб відповісти на це запитання – шукати відповідь.»
Оригінальна стаття на сайті Національного інституту раку (США) >>>>
Стаття перекладена згідно дозволу на вільний передрук на сайті Національного інституту раку. Національний інститут раку не ухвалював цей переклад, припущення про таке ухвалення неприпустимі.
Читайте також:
Які хворі на гліобластому краще відгукуються на імунотерапію >>>>
Для чого проводять клінічні дослідження >>>>
Як отримати препарат до його офіційного затвердження >>>>
Цитомегаловірус та стратегії лікування гліобластоми >>>>
CAR T-лімфоцити: чи чекати прориву в лікуванні гліобластоми? >>>>

Немає коментарів:

Дописати коментар

Яндекс.Метрика