четвер, 12 квітня 2018 р.

Препарати проти малярії: спроби перепрофілювати для лікування гліобластоми

Деякі вчені вважають, що гліобластому можна спробувати лікувати препаратами, що давно існують на ринку, і використовуються для лікування не пов'язаних з раком хвороб. В разі успіху, такий підхід несе в собі неабиякі переваги для хворих: в більшості випадків, це відносно дешеві ліки, і почати їх використання можна було б набагато швидше, ніж коли тестується зовсім новий препарат. Більше про можливості такого перепрофілювання ліків я писала тут >>>>
Зокрема, для лікування гліобластоми зараз досліджують кілька протималярійних препаратів, що показали обнадійливі результати в доклінічних дослідженнях (на культурах ракових клітин чи на тваринах). Чи є шанси у такої стратегії лікування?

Хлорохін та гідроксіхлорохін

Хлорохін (chloroquine) з 1940-их років використовували для лікування та профілактики малярії. Вчені почали досліджувати його здатність посилювати ефект радіо- та хіміотерапії при лікуванні раку після того як в доклінічних дослідження виявили, що цей препарат блокує автофагію — процес перетравлення клітиною власних пошкоджених частин.
Автофагія неоднозначно впливає на ріст ракових пухлин. На ранніх стадіях вона пригнічує рак, зменшуючи запалення від пошкоджень та підтримуючи стабільність геному. Однак, автофагія також може давати раковим клітинам додаткову енергію для виживання та відновлення після різного виду стресів, включаючи стрес від радіо- та хіміотерапії. В такому випадку, блокування автофагії може зробити рак чутливішим до лікування (1).
Результати кількох невеликих клінічних досліджень опублікованих групою мексиканських вчених в 2003-2007 роках показали, що з додаванням хлорохіну до стандартного на той момент лікування — радіотерапії і хіміотерапії кармустином (BCNU, carmustine) тривалість життя хворих збільшувалась.
Наприклад, в одному з досліджень, експериментальна група хворих на гліобластому отримувала 150 мг хлорохіну щоденно на додачу до радіотерапії та хіміотерапії кармустином. Медіана тривалості життя таких пацієнтів після операції склала 24 місяці, в той час як для контрольної групи цей показник склав 11 місяців. Самі організатори дослідження зауважують, що зважаючи на невелику кількість учасників (всього 30), виявлена ефективність хлорохіну може бути випадковою, і тому результати повинні бути підтверджені в більшому клінічному дослідженні.
Однак, інше дослідження фази 1/2 в 2014-му році не показало обнадійливих результатів. 92 хворих протягом всього стандартного курсу радіотерапії і темозоломіду (одночасного з радіотерапією та підтримуючого — після її завершення) приймали препарат гідроксіхлорохін (hydroxychloroquine) — схожий за хімічним складом на хлорохін, і також призначений для лікування малярії. При максимально переносимій дозі в 600 мг на день вченим не вдалося досягти сталого блокування автофагії. Підвищення дози супроводжувалося сильною нейтропенією (зниженням кількості білих кров`яних тілець, що борються з інфекціями) та тромбоцитопенією (погіршенням згортання крові). Значного продовження життя хворих, які приймали 600 мг гідроксіхлорокіну на день, також досягти не вдалося.

Гідроксіхлорохін з рапаміцином (сіролімусом)

Рапаміцин (rapamycin), також відомий як сіролімус (sirolimus), блокує мішень рапаміцину в клітинах (mTOR) — білок, що регулює ріст та виживання клітин; а також посилює процес автофагії — деградацію пошкоджених частин клітини всередині клітини. Гідроксіхлорохін, як йшлося вище, навпаки, сповільнює процес автофагії.
Декілька клінічних досліджень показали ефективність одночасного використання препаратів що стимулюють та сповільнюють автофагію, назвавши таке відкриття «парадоксом автофагії».
В 2016-му група вчених з Тайваню описали три випадки лікування пацієнтів з вперше виявленою гліобластомою, які разом зі стандартною терапією отримували рапаміцин і гідроксіхлорохін під час радіотерапії з темозоломідом, підтримуючого шестимісячного курсу темозоломіду, та від одного до 18-ти місяців після закінчення стандартного лікування.
Пацієнтка 1 віком 71 рік отримувала рапаміцин (2 мг щоденно) та гідроксіхлорохін (400 мг щоденно) протягом радіотерапії з темозоломідом та двох циклів підтримуючого темозоломіду. Далі дози цих препаратів знизили до 1 мг та 200 мг відповідно. Такі дози препаратів ця хвора приймала ще 18 місяців після завершення шести циклів підтримуючого темозоломіду. На дату публікації ця хвора не мала рецидиву гліобластоми більше, ніж три роки.
Пацієнтка 2 віком 62 роки отримувала 2 мг рапаміцину та 400 мг гідроксіхлорохіну щоденно протягом всього стандартного курсу лікування. Після його завершення вона приймала 1 та 200 мг цих препаратів відповідно 12 місяців. На дату публікації в неї також не було рецидиву протягом 30-ти місяців з дати діагнозу.
Третьому пацієнту віком 69 років через сильну втому лікарі змушені були знизити дозу рапаміцину та гідроксіхлорохіну з третього тижня радіотерапії з темозоломідом. Такі дози препаратів він продовжив приймати протягом всього лікування – місяць по завершенні хіміотерапії. У цього хворого рецидив стався через 18 місяців після операції, всього він прожив 28 місяців.
Дослідження фази 2/3 планується.

Дослідження, що тривають

В Нідерландах хлорохін зі стандартною радіо- та хіміотерапією вперше діагностованої гліобластоми тестують в клінічному дослідженні першої фази. Вчені планують дослідити побічні ефекти різних доз препарату — від 200 до 600 мг на день. Результати очікуються в травні 2019-го. В січні 2020-го планують почати другу фазу цього дослідження з метою визначити, чи вдасться таким чином продовжити тривалість життя пацієнтів.
Хлорохін на додачу до стандартного протоколу також досліджують для лікування педіатричних гліом високих стадій, включаючи гліобластому та анапластичну астроцитому. Залучають пацієнтів віком від трьох до 18-ти років. Дослідження третьої фази проходить в Готтінгені, Німеччина.
Мефлокін, ще один протималярійний препарат, тестують в дослідженні першої фази разом з темозоломідом та ще двома препаратами, які намагаються перепрофілювати для  лікування гліобластоми: метформіном та мемантином. Більше я писала тут >>>>
Читайте також:
Як стандартне лікування і “коктейль” з препаратів проти шкірних висипів, безсоння та високого тиску допомогли хворому на гліобластому прожити більше 20-ти років >>>>

Немає коментарів:

Дописати коментар

Яндекс.Метрика Google