понеділок, 27 листопада 2017 р.

Як покращити шанси хворого на гліобластому-3 (частина друга)

Нижче — продовження переліку всього нового, що вчені зрозуміли про лікування гліобластоми в 2016-17 роках. Інформація — з статті, авторами якої є Бен Вілльямс (Ben Williams), професор психології в Університеті Каліфорнії на пенсії, який вже 22 роки живе з діагнозом гліобластома, та Стівен Вестерн (Stephen Western), автор сайтів Astrocytoma Options та Our Brain Tumor Cocktails and Stories.
Щорічно на сайті virtualtrials.com ця стаття оновлюється інформацією про результати досліджень нових методів лікування гліобластоми та про препарати, які вже продаються для лікування інших хвороб, однак, як показали дослідження ранніх стадій, можуть допомогти покращити результати “золотого” протоколу лікування гліобластоми.
Всі препарати та методи лікування, згадані нижче (крім тих, які описані, як офіційно затверджені) є експериментальними. Мушу зазначити, що результати досліджень - особливо ранніх фаз - можуть бути випадковими, і в більшості випадків не підтверджуються пізніше. Однак, якщо в найближчі п'ять років стандарт лікування гліобластоми зміниться, то затверджені будуть якісь з препаратів, що зараз проходять клінічні дослідження.
Першу частину переліку можна прочитати тут >>>>

Сатівекс для боротьби з гліобластомою

Перше дослідження препарату на основі маріхуани показало його ймовірну ефективність. В дослідженні другої фази 12 пацієнтів (хворі з рецидивом гліобластоми, які пройшли стандартний курс лікування) отримували темозоломід та Сатівекс (Sativex) - препарат з двох основних психоактивних речовин маріхуани: каннабідіол та дельта-9-тетрагідроканнабінол. Цей препарат у вигляді спрею в ротову порожнину зареєстрований в США, Канаді та деяких країнах ЄС, включаючи Польщу для лікування симптомів розсіяного склерозу. Ще 9-ти учасникам дослідження з контрольної групи давали темозоломід та плацебо.
Медіана тривалості життя в групі, яка отримувала Сатівекс, склала більше 550 днів з часу залучення в дослідження, в контрольній групі – 369 днів. Рік прожили 83% і 56% хворих відповідно. У 42% пацієнтів з основної групи та 33% - з контрольної не було рецидиву хвороби принаймні 6 місяців.

Опдіво (ніволумаб) неефективний у боротьбі з рецидивом гліобластоми

В квітні 2017-го компанія Bristol Myers Squibb, виробник препарату ніволумаб (маркетингова назва Опдіво) оголосила, що клінічне дослідження з назвою Checkmate-143 не показало здатності ніволумабу лікувати рецидиви гліобластоми ефективніше, ніж бевацізумаб (Авастин), що затверджений в США для таких хворих.
Медіана тривалості життя хворих, які отримували експериментальний препарат, склала 9,8 місяців, проти 10-ти місяців у тих, хто приймав Авастин. Медіана часу до рецидиву була 1,5 та 3,5 місяці відповідно.
Такий результат здається очікуваним, стверджує автор статті пан Вестерн, оскільки в попередній фазі цього дослідження на лікування ніволумабом відгукувався тільки один з 10-ти хворих. Кращих результатів, ймовірно, можна досягти, залучаючи, наприклад, хворих, у яких пухлина має велику кількість мутацій (таке дослідження зараз проходить для схожого препарату Кейтруда (пембролізумаб)), чи поєднуючи лікування ніволумабом з іншими препаратами.

Випадки надшвидкого прогресуванння хвороби після лікування блокаторами PD-1/PD-L1

В кінці 2016-го група вчених опублікувала результати дослідження (очевидно, 1, точного посилання в статті не дається), які свідчать, що у невеликої кількості хворих, які отримували препарати, націлені на блокування дії білків PD-1 чи PD-L1 (найвідомішими є Опдіво (ніволумаб) та Кейтруда (пембролізумаб)), після лікування спостерігалося надшвидке прогресування хвороби (гіперпрогресія) – пухлина починала рости як мінімум вдвічі швидше, ніж до лікування.
В рамках цього дослідження вчені вивчили історії хвороби 131 пацієнта з різними видами раку, які отримували препарати-блокатори PD-1 чи PD-L1 в рамках першої фази клінічного дослідження. У 12-ти з них (9%) спостерігалося надшвидке прогресування хвороби – швидкість росту пухлини збільшилася в 20,7 разів (медіана). Аналізуючи дані, вчені звернули увагу, що в середньому, ці пацієнти були старшими за решту (середній вік 66 проти 55-ти).
Через кілька місяців інша група вчених виявила гіперпрогресію різних видів раку четвертої стадії після терапії блокаторами PD-1 чи PD-L1 у чотирьох з п’яти хворих з зайвими копіями гену MDM2. Надшвидкий ріст пухлини також спостерігали у двох з десяти пацієнтів з мутаціями гену рецептора епідермального фактору росту EGFR чи його зайвими копіями. Крім того, у восьми з десяти пацієнтів зі змінами в EGFR лікування переставало стримувати прогресування хвороби менше, ніж за 2 місяці.
Автори цього дослідження підсумовують, що перед початком лікування блокаторами PD-1 чи PD-L1 пацієнтам варто дослідити зразок пухлини на предмет наявності змін, що асоціюються з гіперпрогресією. Зокрема, хворим з зайвими копіями гену MDM2 варто підходити до такого лікування дуже обережно.

Лікування гліобластоми Т-лімфоцитами з химерними антигенними рецепторами (CAR T-cells)

Для того, щоб навчити імунну систему хворого боротися з раком, вчені добувають Т-лімфоцити (один з видів білих кров’яних тілець) з його крові, і генетично змінюють їх, додаючи рецептори, націлені на розпізнавання антигенів (чужорідних білків), притаманних тільки клітинам пухлини. Такі змінені клітини називаються Т-лімфоцитами з химерними антигенними рецепторами (CAR T-cells).
Лікування CAR Т-лімфоцитами в серпні 2017-го було вперше затверджене в США для гострого лімфобластного лейкозу. Кілька досліджень першої фази зараз проходить для хворих на гліобластому. Попередні результати двох з них нещодавно опублікували:
Перша фаза дослідження дії CAR Т-лімфоцитів, націлених на мутацію EGFRvIII
Наявність цієї мутації коррелює з швидшим ростом пухлин у мишей, і гіршим прогнозом тривалості життя хворих на гліобластому, а також може спричиняти опір організму цитотоксичній терапії (наприклад, темозоломідом) та сприяти швидшому поверненню хвороби після курсу лікування.
Ін’єкцію змінених Т-лімфоцитів у цьому дослідженні отримало 10 хворих. На момент збору даних, три з них були живі приблизно 100 днів, 200 днів та більше 18-ти місяців з дня ін’єкції. Медіана тривалості життя всієї групи з десяти пацієнтів склала трохи більше восьми місяців, що, очевидно, є непоганим результатом, враховуючи, що у восьми з десяти пацієнтів на момент початку цього експериментального лікування був другий чи третій рецидив гліобластоми. Також, у дев’яти з десяти пацієнтів гліобластома проявилася у вигляді кількох пухлин.
Автори дослідження підсумовують, що майбутнє лікування повинно націлюватися не на один антиген, оскільки різні клітини пухлини можуть мати різні антигени. Крім того, оскільки після введення в організм хворого CAR Т-лімфоцитів пухлина створює довкола себе сприятливе мікросередовище з пригніченою імунною системою, потрібно одночасно боротися і з цією проблемою. Допомогти може одночасний прийом препаратів-блокаторів білків контрольних точок, що, наприклад, націлені на блокування дії білка IDO1 (Epacadostat, Indoximod та інші – на стадії клінічних досліджень) та / або PD-1/PD-L1 (ніволумаб, іпілімумаб, дурвалумаб – затверджені для деяких раків, багато інших проходять клінічні дослідження).
Випадок лікування рецидиву гліобластоми CAR Т-лімфоцитами, націленими на білок IL13Rα2
Наприкінці 2016-го група вчених опублікувала історію 50-тирічного хворого з агресивним рецидивом гліобластоми , якого лікували CAR Т-лімфоцитами, націленими на варіант 2 альфа-рецептора інтерлейкіну 13 (IL13Rα2). IL13Rα2 присутній на клітинах гліобластоми, та відсутній в нормальній тканині гліобластоми, що робить його гарною ціллю для терапії.
В рамках клінічного дослідження CAR Т-лімфоцитів, націлених на мутацію IL13Rα2, вищезгаданий пацієнт отримав 6 ін’єкцій Т-лімфоцитів в місце, звідки хірурги видалили три з п’яти пухлин. Під час цього лікування в хворого з’явилося кілька нових пухлин, зокрема, дві – в хребті, а невидалені пухлини продовжили рости.
На цьому етапі пацієнту почали вводити такі ж CAR Т-лімфоцити інтравентрикулярно – в шлуночки головного мозку, де виробляється спинномозкова рідина, з надією на те, що такі інфузії допоможуть зміненим лімфоцитам дістатися всіх пухлин. Після п’яти таких інфузій всі пухлини хворого зменшилися на 77%-100%, а після десяти – сканування МРТ і ПЕТ не показали пухлин взагалі.
Через 7,5 місяці та 16 інфузій CAR Т-лімфоцитів, в хворого стався рецидив – чотири пухлини з’явилися в нових місцях. Ці нові пухлини мали нижчий рівень IL13Rα2, ніж попередні, що, ймовірно, свідчить про те, що в умовах атаки змінених лімфоцитів, гліобластома змогла відновити ріст за допомогою механізмів, що не потребували надмірної кількості IL13Rα2. Це ще раз показує, що імунотерапія повинна боротися з кількома антигенами одночасно.

ABT-414

ABT-414 впливає на клітини раку, поєднуючи в собі хіміотерапевтичний препарат MMF (монометилаурістатін F) з антитілами (білками, що борються з чужорідними загрозами організму) націленими на клітини, що надмірно виробляють рецептор епідермального росту (EGFR). Таким чином, очікується, що хіміопрепарат буде діяти тільки в клітинах, що мають надмірну кількість білка EGFR - тобто, в ракових клітинах.
На січень 2016-го в дослідження ABT-414 першої фази залучили 45 хворих з вперше діагностованою гліобластомою. Вони отримували ABT-414 паралельно зі стандартною радіо- та хіміотерапією.<
Наявність зайвих копій гену EGFR не була обов’язковою умовою для участі. З 38-ми пацієнтів, пухлину яких дослідили, зайві копії виявили у 15-ти. Медіана часу до рецидиву у всієї групи склала 6,1 місяці, у підгрупи з зайвими копіями EGFR – 5,9 місяців. Цей показник є майже таким самим як у хворих, які отримують стандартне лікування. Медіана тривалості життя на момент збору даних ще не була досягнута.
Незважаючи на не дуже вражаючі показники часу до рецидиву, автори дослідження стверджують, що про ефективність препарату можна буде судити тільки з рандомізованих досліджень, що проходять зараз. Більше я писала тут >>>>
В червні 2017-го оголосили результати лікування інших двох підгруп дослідження першої фази: хворі з першим рецидивом гліобластоми і підтвердженою ампліфікацією (зайвими копіями) гену EGFR отримували ABT-414 і темозоломід за стандартною схемою, або тільки ABT-414. Медіана тривалості життя в цих двох підгрупах (результати оцінювали разом) склала 8,5 місяців, принаймні 6 місяців без рецидиву прожили 26% учасників.

MDNA-55

Експериментальний препарат MDNA-55 компанії Medicenna отриманий шляхом злиття інтерлейкіну 4 (IL-4) з токсином синьогнійної палички. Токсин починає діяти тільки після того, як його захоплять рецептори інтерлейкіну 4, які часто зустрічаються в клітинах пухлини і рідко – в здоровій тканині мозку. Таким чином MDNA-55, повинен знищувати ракові клітини, не чіпаючи здорові. Препарат вводиться в пухлину через невеликий катетер.
Попередні результати першої фази дослідження MDNA-55, опубліковані на сайті Medicenna, свідчать про неабияку ефективність препарату: 14 (56%) з 25-ти хворих з рецидивом гліобластоми чи анапластичної астроцитоми відгукнулися на лікування – тобто, у них пухлина на деякий час зникла чи значно зменшилася. З них, у 5-ти (20%) учасників пухлина на деякий час зникла зовсім. Це – дуже добрі показники як для хворих з рецидивом гліобластоми, оскільки в більшості клінічних досліджень відгукується на лікування до 20% хворих, а пухлину вдається на деякий час знищити повністю лише 5%. Однак, обнадійливі дані досліджень ранніх фаз часто не повторюються в фінальних.
В другу фазу дослідження MDNA-55 зараз залучають пацієнтів з першим чи другим рецидивом гліобластоми в США >>>>

Препарати проти підвищеного тиску і Авастин

В рамках одного ретроспективного дослідження вчені вивчили історії хвороб 1186 пацієнтів з гліомами 2-4 стадій. Вони виявили: хворі, які під час хіміотерапії та/ або курсу препарату Авастин (бевацізумаб) приймали препарати проти підвищеного тиску, зокрема, інгібітори ангіотезинперетворюючого ферменту (наприклад, каптоприл та лізиноприл), чи блокатори рецепторів ангіотезину ІІ (наприклад, телмісартан та лозартан) жили довше за інших. Ця пряма залежність посилювалася в підгрупі, яка приймала Авастин.
Особливо виділяються результати лікування в підгрупі пацієнтів з рецидивом гліобластоми, які отримували малі дози Авастину (менше, ніж 3,6 мг на кг тіла на тиждень): 47 з 89-ти хворих, які також отримували вищезгадані типи препаратів проти підвищеного тиску, прожили 22,8 місяці (медіана), проти 12,8 місяців у решти пацієнтів підгрупи. Якщо тривалість життя вимірялася з моменту першої дози Авастину, як це було в іншій публікації з результатами цього ж дослідження, то це – найбільш вражаюча статистика лікування рецидивів гліобластоми, стверджує автор статті (резюме оновлень якої я зараз роблю) пан Вестерн.
Хоча всі застереження щодо можливої необ’єктивності ретроспективних досліджень є справедливими в цьому випадку, використання низьких доз Авастину в поєднанні з інгібіторами ангіотезинперетворюючого ферменту чи блокаторами рецепторів ангіотезину ІІ вимагає подальшого дослідження.
Початок опису основних досліджень методів лікування гліобластоми в 2016-17 роках зі статті Бена Вільямса та Стівена Вестерна >>>>
Стаття “Варіанти лікування гліобластоми та інших гліом” (2017) >>>> 

Немає коментарів:

Дописати коментар

Яндекс.Метрика Google