субота, 11 березня 2017 р.

Імунотерапія для лікування гліобластоми: протипухлинні вакцини — презентація Лінди Лю

Як показують результати клінічних досліджень, імунотерапія працює для 20-30% хворих на гліобластому, які живуть набагато довше, ніж решта пацієнтів, - стверджує Лінда Лю (Linda Liau), нейрохірург, керівник клінічних досліджень вакцини DCVax та професор Каліфорнійського Університету в Лос-Анджелесі (UCLA). Що ми знаємо про цих пацієнтів?
Численні доклінічні та клінічні дослідження ранніх фаз вивели на фінішну пряму три основних експериментальних вакцини проти гліобластоми:
Рінтега (колишня назва ріндопепімут), націлена на мутацію рецептора епідермального фактору росту EGFRvIII, що спостерігається в близько 30% випадків гліобластоми. В березні 2015-го року дослідження третьої фази для хворих з вперше діагностованою гліобластомою припинили, оскільки вакцина не показала кращих результатів, ніж стандартне лікування.
Пептидна вакцина ICT-107складається з кількох синтезованих в лабораторії пептидів — частинок білків, які, як вважають вчені, найчастіше зустрічаються в клітинах гліобластоми. Цими білками впливають на дендритні клітини, добуті з крові людини, з наміром навчити їх впізнавати пухлину. В дослідженні другої фази ICT-107 не була ефективнішою за стандартний протокол лікування, однак вчені виявили, що підгрупа пацієнтів з позитивними антигенами лейкоцитів людини A2 (HL-A2) краще відгукнулась на лікування, і наразі в дослідження третьої фази залучають саме таких хворих.
Вакцина DCVax-L використовує тканину пухлини пацієнта для того, щоб добути антигени — білки чи пептиди, які є тільки на клітинах пухлини. Цими антигенами обробляють добуті з крові людини дендритні клітини, які потім вводять хворому у вигляді вакцини. Перевага цього методу в тому, що вченим не потрібно наперед знати антигени клітин гліобластоми, стверджує пані Лю, додаючи, шо на її думку гліобластома настільки гетерогенна (в пухлині багато різних генетичних мутацій, які, до того ж, відрізняються від пацієнта до пацієнта), що довелося б шукати не один, чи три антигени, а сотні чи тисячі для того, щоб заставити імунну систему хворого боротися з пухлиною.
Дослідження DCVax-L третьої фази призупинили в 2015-му році (залучені пацієнти продовжували лікування, однак нових не набирали), оскільки, як повідомила компанія, їй потрібно надати деяку інформацію регуляторним органам. В лютому 2017-го його відновили, однак нових пацієнтів не залучають, а натомість чекають результатів лікування 331-го запрошеного раніше хворого.
Чому обнадійливі результати першої та другої фаз дослідження Рінтеги не підтвердилися в третій — під час великого рандомізованого дослідження?
Пані Лю нагадує, що в другій фазі медіана тривалості життя хворих з вперше діагностованою гліобластомою, які крім стандартного лікування отримували Рінтегу, склала 26 місяців, проти 15-ти міяців — у тих, кого лікували за стандартними протоколом. Тим не менше, третю фазу дослідження припинили достроково через низьку ефективність вакцини.
Одна з причин цьому, безперечно, схильність організаторів дослідженнь вибирати для ранніх фаз пацієнтів у кращому стані, ніж середній для цієї хвороби.
Однак, як зауважує пані Лю, ймовірно, традиційні показники ефективності клінічних досліджень препаратів хіміотерапії — медіана тривалості життя та медіана часу до рецидиву не є показовими для імунотерапії. В той час, як ці медіанні показники можуть мало відрізнятися, вчені часто стикаються з тим, що від 20-ти до майже 40% учасників клінічного дослідження, які отримують імунотерапевтичний препарат, живуть значно довше, ніж решта — 3 роки і більше. Нагадаю, що медіана тривалості життя хворого при стандартному лікуванні склала 14,6 місяців.
Однак, в реальному світі, хворий швидше погодиться спробувати препарат, який дає йому ймовірність 25-30% прожити більше трьох років, ніж той, з яким він може прожити додаткових три місяці, каже пані Лю. Ймовірно, в дослідженнях імунотерапії потрібно більше уваги звертати на відсоток учасників, які прожили принаймні три роки, - додає вона.
Що ж відрізняє пацієнтів, яким допомагає імунотерапія, від решти?
Всі учасники клінічних досліджень вакцини DCVax, які прожили нетипово довго для хворих на гліобластому, мали пухлину мезенхімної групи. Це — один з чотирьох підтипів гліобластоми за наявністю мутацій в певних генах. В гліобластомі мезенхімного підтипу найчастіше зустрічаються мутації в генах-супресорах пухлин NF1, PTEN та T53 (1).
Також, в таких пацієнтів лікарі спостерігали надмірне скупчення лімфоцитів в місці пухлини ще до початку лікування. Ймовірно, в таких хворих імунна система краще відгукується на наявність пухлини, ніж в інших, - припускає пані Лю, додаючи, що сам по собі відгук імунної системи був недостатнім, а імунотерапія, очевидно, його посилила..
Також в пухлинах хворих мезенхімного підтипу постерігається найбільша кількість мутацій, порівняно з іншими групами, що за відсутності лікування означає досить поганий прогноз, однак, за словами пані Лю, робить таких пацієнтів чутливими до імунотерапії.
Як посилити дію вакцини?
Вакцина може привернути увагу Т-лімфоцитів до пухлини, однак, можливо, їх активній боротьбі з пухлиною перешкоджає щось ще — наприклад, імунні контрольні точки — вбудовані в імунну систему запобіжники, що попереджують занадто сильний відгук імунної системи на загрозу.
Для боротьби з раком вчені наразі активно тестують препарати-блокатори білків контрольних точок, і кілька з них, наприклад, ніволумаб (маркетингова назва Опдіво) іпілімумаб (Єрвой) та пембролізумаб (Кейтруда) були нещодавно офіційно зареєстровані в США для деяких видів раку. Однак, їх результати в боротьбі з гліобластомою — скромні, стверджує пані Лю.
Ймовірно, це через те, що гліобластома за своєю природою не є імуногенною пухлиною — тобто, її поява не викликає скупчення великої кількості лімфоцитів, а отже — зняття блоків імунної системи саме по собі не дає значного результату, - пояснює вона.
Щоб перевірити, наскільки ефективною буде дія вакцини і поєднанні з блокатором білків контрольних точок, в UCLA нещодавно почали клінічне дослідження DCVax з ніволумабом. Всього планують залучити 30 пацієнтів з рецидивом гілобластоми. Більше інформації про дослідження >>>>
Презентація Лінди Лю >>>>
Читайте також:
Компанії Northwest Biotherapeutics дозволили поновити клінічне дослідження вакцини DCVax-L для хворих з вперше виявленою гліобластомою >>>>
NW Bio оголосила позитивні результати лікування 51 важкого пацієнта поза клінічними дослідженнями >>>>

Немає коментарів:

Дописати коментар

Яндекс.Метрика Google