неділя, 25 вересня 2016 р.

Варіанти лікування гліобластоми та інших гліом — 2 (частина друга)

Нижче — продовження переліку всього нового, що вчені зрозуміли про лікування гліобластоми в 2015-16 роках. Інформація — з нещодавно оновленої статті Бена Вілльямса (Ben Williams), професора психології в Університеті Каліфорнії на пенсії, який вже 21 рік живе з діагнозом гліобластома.
Першу частину переліку можна прочитати тут >>>>
Щорічно на сайті virtualtrials.com пан Вілльямс публікує оновлену інформацію про препарати, які вже продаються для лікування інших хвороб, однак, як показали дослідження ранніх стадій, можуть допомогти покращити результати “золотого” протоколу лікування гліобластоми.
Всі препарати та методи лікування, згадані нижче (крім тих, які описані, як офіційно затверджені) є експериментальними. Мушу зазначити, що результати досліджень - особливо ранніх фаз - можуть бути випадковими, і в більшості випадків не підтверджуються пізніше. Однак, якщо в найближчі п'ять років стандарт лікування гліобластоми зміниться, то затверджені будуть якісь з препаратів, що зараз проходять клінічні дослідження. 

Вальпроєва кислота (маркетингова назва Depakote) та леветірацетам (Keppra)

Анти-епілептичний препарат вальпроєва кислота є блокатором ферменту гістондеацетилази, надмірна активність якого, як вважають вчені, приводить до раку.
Кілька більш ранніх ретроспективних досліджень показали, що хворі на гліобластому, які приймали вальпроєву кислоту жили довше, ніж ті, кому прописували інші анти-епілептичні препарати, чи ті, хто їх взагалі не приймав. Однак, в 2016-му році вчені проаналізували дані чотирьох великих клінічних досліджень за участі 1582 пацієнтів, і цей зв'язок не підтвердився: тривалість життя хворих на гліобластому, які приймали вальпроєву кислоту на момент вступу в дослідження, не відрізнялася від решти.
Той же аналіз не виявив довшої тривалості життя у хворих на гліобластому, які приймали інший протисудомний препарат - леветірацетам (маркетингова назва Кеппра).
Автори зазначають, що дослідження не є ідеально організованим, оскільки анти-епілептичні препарати хворі приймали власне з метою контролю судомних нападів, а отже — в різних дозах та протягом різного часу (в дослідженні прийом фіксували перед залученням та під час першого візиту до лікаря після радіотерапії). Однак, на їх думку, воно дає змогу зрозуміти, що значного лікувального ефекту для більшості хворих на гліобластому не має ні вальпроєва кислота, ні Кеппра.
Варто зазначити, що в одному з раніших невеликих досліджень, що показало позитивний вплив вальпроєвої кислоти на хворих на гліобластому вкористовувались досить високі дози препарату (25 мг на кг маси тіла щоденно під час шести тижнів комбінованої радіо- та хіміотерапії) — значно вищі, ніж ті, що звично використовуються для попередження судом.

Вакцина Prophage

Експериментальна вакцина Prophage (колишня назва HSPPC-96) виготовляється на основі білків теплового шоку, виділених з тканини пухлини хворого, видаленої під час операції. Ці білки відповідають за транспортування інших білків чи їх фрагментів (пептидів) з середини клітини до її поверхні, де, як очікують вчені, їх впізнає та знищить імунна система. Більше про Prophage я писала тут >>>>
Результати другої фази дослідження цієї вакцини, представлені на щорічному зібранні Американського товариства клінічних нейроонкологів в 2015-му році в США, свідчать, що медіана тривалості життя пацієнтів з низьким рівнем білка PDL-1 (ліганда програмованої гибелі-1, що приєднується до білка-блокатора контрольних точок PD-1) склала 44,7 місяців, в той час, як у хворих з високим рівнем цього білка - 18 місяців. Отже, ймовірно, ефективність Prophage можна підвищити, вводячи цю вакцину одночасно з препаратами, що блокують PD-1 - наприклад, ніволумабом (маркетингова назва Опдіво) чи пембролізумабом (Кейтруда).

Вакцини проти цитомегаловірусу

Цей підхід до лікування базується на спостереженні, що в багатьох випадках клітини гліобластоми заражені цитомегаловірусом, в той час як в здорових клітинах його немає. Вакцина націлена на вірус, а отже — повинна вбивати клітини пухлини, в яких він є. Кілька невеликих клінічних досліджень показали ймовірну ефективність такого підходу.
В клінічному дослідженні другої фази хворі на гліобластому отримували інтенсивний курс темозоломіду (100 мг на м2 тіла протягом 21 дня 28-денного циклу) з вакциною проти цитомегаловірусу на основі дендритних клітин (клітини імунної системи людини, що виділяються з крові хворого). Перед лікуванням хворі також отримували вакцину проти правця, яка, як очікувалось, активує імунну систему. Медіана часу до рецидиву 11-ти учасників дослідження склала 25,3 місяці, медіана тривалості життя — 41,1 місяці. 
Ще в одному дослідженні (активне, однак, вже не залучає пацієнтів) вчені перевіряють ефективність вакцини проти цитомегаловірусу на основі дендритних клітин в поєднанні з препаратом базіліксімаб (basiliximab), що використовується для профілактики відторгнення донорської нирки при пересадці. Медіана тривалості життя семи хворих, залучених до дослідження склала 30,3 місяці.
Наразі в США залучають хворих на гліобластому в кілька досліджень дендритних вакцин проти цитомегаловірусу, такі як: дослідження з назвою ELEVATE в Медичному центрі Університету Дюка (Duke University, штат Північна Кароліна) та ATTAC-II в Університеті Флориди (University of Florida) — обидва - для пацієнтів з вперше діагностованою гліобластомою.

Рінтега (Rintega, попередня назва rindopepimut)

Компанія Celldex (США) в березні 2016 року припинила третю фазу дослідження препарату Рінтега для хворих з вперше діагностованою гліобластомою та мутацією рецептора епідермального фактору росту EGFRvIII (спостерігається в близько 30% випадків гліобластоми). Досліження припинили, оскільки зрозуміли, що з доданням Рінтеги до стандартного протоколу лікування гліобластоми, тривалість життя хворих не подовшується. Більше я писала тут >>>>
Рінтегу, тим не менше, продовжують тестувати для лікування рецидивів гліобластоми. Попередні результати другої фази дослідження з назвою ReACT показали: шість місяців без рецидиву прожили 30% хворих з групи, яка отримувала Рінтегу та Авастин (загальна назва - бевацізумаб, препарат, затверджений в США для лікування рецидивів гліобластоми), та лише 12% тих, хто приймав тільки Авастин. Два роки прожили 25% хворих з основної групи, та ніхто — з контрольної.

Пептидні вакцини проти білка пухлини Вільмса 1

Гени відповідальні за виробництво білка пухлини Вільмса 1 (WT1) активовані в більшості зразків гліобластоми. Вчені виявили, що ці гени відповідають за ріст клітин та їх апоптоз — програмовану гибель.
В 2015-му році група японських вчених опублікувала результати лікування семи хворих з вперше діагностованою гліобластомою, яким на додачу до стандартного лікування вводили пептидну вакцину проти пухлини Вільмса. Після закінчення курсу радіотерапії з темозоломідом, стандартно для клініки, в якій проводили дослідження, пацієнти отримували до 24-рьох циклів темозоломіду (взагалі, стандартний протокол передбачає 6 курсів, однак, в багатьох випадках, рекомендують 12 чи, як тут, 24 цикли).
Пептидні протиракові вакцини схожі на вакцини проти інфекційних хвороб. В організм хворого вводять невеликі ланцюжки амінокислот — пептидів, ідентичних до частин пухлино-асоційованих антигенів — молекул, що викликають відгук імунної системи на загрозливий для організму рак.
Медіана часу до рецидиву гліобластоми склала не менше чотирьох років, і на момент публікації статті ще не була визначена, оскільки у п'яти з семи пацієнтів не було рецидиву. Всі вони на той момент були живі.

Блокатори білків контрольних точок: ніволумаб (Опдіво) та іпілімумаб (Yervoy)

Нові результати досліджень експериментальних препаратів-блокаторів білків контрольних точок ніволумаб (маркетингова назва Опдіво) та іпілімумаб (Yervoy) були представлені під час щорічного зібрання Американського товариства клінічних нейроонкологів в 2016-му році в США.
Такі препарати мають на меті сповільнити “гальмування” імунної системи, що за нормальних умов включається в організмі після того, як загрозу знищено. Ракова пухлина приводить до того, що кількість “гальмівних” молекул в організмі надмірно росте, а отже — імунна система втрачає пильність і не помічає рак.
Пацієнтів з першим рецидивом гліобластоми поділили на три групи: 10 хворих отримували ніволумаб (3 мг на кг маси тіла) щодва тижні; 10 — ніволумаб (1 мг на кг) та іпілімумаб (3 мг на кг) щотри тижні — всього чотири дози цих препаратів, а потім — тільки ніволумаб (3 мг на кг) щодва тижні; ще 20 пацієнтів отримували ніволумаб (3 мг на кг) та іпілімумаб (1 мг на кг) — всього 4 дози, а потім - тільки ніволумаб (3 мг на кг) щодва тижні.
Через 12 місяців після залучення до дослідження живими залишалося 40% хворих з першої групи, 30% - з другої, та 25% - з третьої. Отже, ймовірно, поєднання цих препаратів підвищує ризик побічних ефектів, не продовжуючи тривалості життя хворих.

Парвовірус

Обнадійливі результати показало німецьке дослідження 1/2 фази препарату ParvOryx — парвовірусу, що за нормальних обставин інфікує щурів, і, як очікується не є шкідливим для здорових клітин людського організму.
До дослідження залучали хворих з рецидивом гліобластоми. У шести учасників пухлина відновила ріст після ін'єкцій ParvOryx. Всім їм зробили операцію, знову ввели вірус, після чого хворі отримували Авастин (загальна назва бевацізумаб), хіміотерапію чи, більше нічого (один пацієнт). Дослідження проводили в Університетському госпіталі Хейдельбергу (University Hospital Heidelberg).
Медіана тривалості життя цих шести хворих з другим чи третім рецидивом гліобластоми склала 14,7 місяців після останньої ін'єкції вірусу. Три з шести хворих були живі на момент написання звіту про дослідження, і проживши 9, 11 та 26 місяців після останнього введення ParvOryx. Автори дослідження також припускають, що парвовірус краще працює разом з бевацізумабом.

Генна терапія препаратами Тоса511/ TocaFC

Toca 511 – це генетично змінений вірус, який вбудовує в інфіковані клітини ген, що перетворює протигрибковий препарат Toca-FC в цитотоксичний - такий, що вбиває клітини, в які він потрапляє.
В клінічному дослідженні першої фази вірус вводили пацієнтам під час операції - в місце видалення пухлини. Всього проналізували результати лікування 43 пацієнтів, 35 з них були хворі на гліобластому, решта 8 — на анапластичну астроцитому.
Всього на лікування відгукнулося 28% учасників. У двох пацієнтів з анапластичною астроцитомою пухлина зникла на деякий час, ще у двох хворих на гліобластому пухлина зменшилась. Також вдалося на деякий час стабілізувати хворобу у восьми пацієнтів. Потрібно зауважити, що в цьому дослідженні вчені намагалися визначити оптимальну дозу препарату, поступово підвищуючи її, а отже — відносно невеликий відгук може бути спричинений тим, що багатьом хворим вводили занадто мало препарату.
Зараз в США та Канаді залучають хворих з першим чи другим рецидивом гліобластоми чи анапластичної астроцитоми до клінічного дослідження фази 2/3 препаратів Тоса511 та TocaFC. Їх вводитимуть в місце, звідки хірурги видалять пухлину під час операції. Контрольна група отримуватиме ломустин, темозоломід и Авастин (бевацізумаб) на вибір лікаря. Дослідження відкрите, а отже — хворі знатимуть, в яку саме групу їх розподілили. Більше інформації — тут >>>>
Планується, що в 2016-му році розпочнеться дослідження першої фази для хворих з вперше діагностованою гліобластомою. Інформація про це дослідження тут >>>>

Фотодинамічна терапія

Фотодинамічна терапія базується на реакції між киснем, препаратом-фотосенсибілізатором та світлом. Препарат накопичується в клітинах пухлини та активується хвилями світла певної довжини. Активований фотосенсибілізатор виділяє енергію, що пертворює кисень на його реактивні форми (ROS), які, у свою чергу, руйнують клітини раку. Препарат вводять напередодні операції. Пухлину видаляють, після чого місце, звідки її видалили, та райони мозку, де очікуються рецидиви, опромінюють лазером.
Результати невеликого дослідження японських вчених, показали: медіана тривалості життя 16-ти пацієнтів з рецидивом гліобластоми, які пройшли фотодинамічну терапію, склала 13,8 місяців з часу залучення в дослідження — більше, ніж показали інші дослідження методів лікування повторної гліобластоми. Однак, необхідно зауважити, що така терапія підходить тільки хворим, в яких пухлину можна видалити під час операції.

Авастин (загальна назва бевацізумаб)

Додатково проаналізувавши результати клінічного дослідження з назвою AVAglio, вчені виявили, що Авастин (бевацізумаб) може бути корисним в лікуванні вперше виявленої гілобластоми, на додачу до стандартного протоколу. Наразі Авастин затверджений в США для лікування рецидивів гліобластоми, однак в ЄС результати клінічних досліджень цого препарату не визнали достатніми.
У вищезгаданому дослідженні хворі з вперше діагностованою гліобластомою отримували стандартну терапію. Основній групі також, починаючи з четвертого тижня радіотерапії з темозоломідом, внутрівенно щодва тижні вводили Авастин. Контрольна група замість Авастину отримувала плацебо. Медіана часу до рецидиву у хворих з групи, що отримувала Авастин, склала 10,6 місяців, порівняно з 6,2 місяців в контрольній групі. Однак, тривалість життя хворих в двох групах не відрізнялася.
Новий аналіз даних показав, що у хворих, які не отримували лікування після рецидиву, з доданням Авастину до стандартного лікування вперше даігностованої гліобластоми, медіана часу до рецидиву та медіана тривалості життя збільшилися на 3,6 місяці. Отже, ймовірно, тривалість життя всіх учасників двох груп дослідження не відрізнялася через те, що після рецидиву більшість хворих з контрольної групи також отриували Авастин, а отже, фактично, дослідження тестувало ефективність Авастину напочатку лікування з його ефектом після рецидиву гліобластоми.
Деякі дослідження також показали, що Авастин в дозуванні нижчому за 10 мг на кг маси тіла щодва тижні, затвердженому Управлінням по контролю за продуктами та ліками США (FDA), може бути настільки ж чи навіть більш ефективним за рекомендоване дозування.
В ретроспективному дослідженні ізраїльські вчені виявили, що тривалість життя 87 хворих з рецидивом гліобластоми, яким вводили 5 мг Авастину на кг маси тіла щодва тижні не відрізнялася від 75-ти пацієнтів, яким давали стандартне дозування.
Оригінальна стаття “Варіанти лікування гліобластоми та інших гліом” (2016) >>>>
Читайте також:
Варіанти лікування гліобластоми та інших гліом-2 (частина перша) >>>> 

Немає коментарів:

Дописати коментар

Яндекс.Метрика Google