неділя, 12 липня 2015 р.

Як імунна система виявляє рак і бореться з ним, і які ліки їй в цьому допомагають — вебінари Інституту дослідження раку

Наша імунна система постійно готова виявляти ракові клітини та боротися з ними, однак, як відомо, її робота далека від ідеальної. Збої стаються, зокрема, через те, що пухлина різними способами намагається обійти захисні бар'єри організму. Про те, які препарати допомагають імунній системі хворого на рак боротися з недугом, та чого чекати від імунотерапії через п'ять років розповіли Джеффрі С. Вебер (Jeffrey S. Weber), директор Donald A. Adam Comprehensive Melanoma Research Center of Excellence та Джедд Д. Волчок (Jedd D. Wolchok), директор служби з питань меланоми та імунотерапії в Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Вебінари організував Інститут дослідження раку (США), організація, що фінансує імунотерапевтичні дослідження в онкології.

Вроджена та адаптивна системи

Імунна система людини складається з двох частин:
  1. Вроджена імунна система — перша лінія захисту нашого організму. Від народження людини вона готова давати відсіч інфекціям, запаленням чи раку. Вроджена імунна система реагує швидко, і не вибираючи бореться зі всіми загрозами, що трапляються на її шляху, працюючи під девізом “бий зразу, питання потім”. Прикладами клітин вродженої імунної системи є макрофаги, нейтрофіли, дендритні клітини і т.д.
  2. Адаптивна імунна система формується в людини, разом з тим, як в організм потрапляють збудники хвороби. При першій зустрічі з певним вірусом, бактерією чи нетиповими білками ракових клітин, адаптивна система вчиться їх розпізнавати надалі, і під час наступного нападу діє набагато ефективніше. Таку здатність адаптивної імунної системи використовують при вакцинації. Вакцина містить невелику кількість білка, що виробляється збудниками хвороби, що доволяє імунній системі впізнавати його при наступній зустрічі. Клітинами адаптивної імунної системи є В-клітини,Т-лімфоцити та інші.
Гіпотезу імунного нагляду – про те, що імунна система людини активно бореться з раком - вперше сформулювали вчені-імунологи Луїс Томас (Louis Thomas) і Макфарлан Бурнет більше ніж 50 років тому. Пізніше багато вчених сприймали цю теорію досить скептично, однак недавно, зокрема, завдяки працям Роберта Шрейбера (Robert Schreiber) та інших, віра в неї поновилася.

Чому імунна система допускає рак

Незважаючи на кілька ліній оборони, що ставить імунна система перед потенційними загрозами, люди хворіють на рак. Причин цьому кілька:
  • Оскільки ракова клітина розвивається зі звичайної клітини організму, більшість білків, з яких вона складається, не визнаються імунною системою як чужерідні та загрозливі. Інакше життю людини постійно загрожували б автоімунні захворювання, при яких імунна система бореться зі здоровими клітинами власного організму, наприклад, ревматоїдний артрит чи вовчак.
  • Ситуація погіршується під час лікування раку, оскільки препарати, які використовуються при хіміотерапії пригнічують імунну систему, ще більше знижуючи її здатність боротися з раком.
  • На додачу, пухлина створює довкола себе мікросередовище, яке пригнічує імунну систему людини. Зокрема:
  • Пухлина містить багато речовини та клітин, які в нормальних умовах покликані деактивувати імунну систему після того як загроза подолана, такі як: супресорні цитокіни, регуляторні Т-лімфоцити, мієлоєдні супресорні клітини та молекули PDL-1. Останні приєднуються до рецепторів програмованої гибелі клітин (PD-1) на поверхні Т-лімфоцитів в крові людини, роззброюючи їх і не даючи їм атакувати пухлину.
  • В середовищі довкола деяких пухлин зменшена кількість молекул головного комплексу гістосумісності (MHC), які “представляють” антигени (чужорідні і загрозливі для організму речовини) T-лімфоцитам. Таким чином, зменшується кількість антигенів, які може “впізнати” імунна система людини.
  • Пухлина також може стимулювати клітини імунної системи виробляти білки контрольних точок — молекули, які пригнічують дію імунної системи.

Вразливі місця раку

Дізнавшись, як пухлина пригнічує імунну систему, вчені намагаються різними способами позбавити її цих можливостей:
Препарати - блокатори білків контрольних точок, за словами пана Вебера, - один з найбільш успішних кроків в напрямку боротьби з імносупресорною здатністю пухлини.
Їх дія полягає в тому, щоб сповільнити “гальмування” імунної системи. Активність імунної системи регулюється двома видами молекул: білками контрольних точок, які “гальмують” її роботу після того як загрозу знищено, та агоністичними молекулами, що прискорюють її дію. Ракова пухлина приводить до того, що кількість “гальмівних” молекул в організмі надмірно росте, а молекул-акселераторів — зменшується. Блокатори білків контрольних точок мають на меті знизити активність перших.
Перший препарат такого типу - ipilimumab (іпілімумаб, маркетингова назва Yervoy) був затверджений в США, ЄС та Канаді для лікування деяких видів меланоми. Його дія спрямована на білок CTLA-4 на поверхні Т-лімфоцитів.
Ще більш ефективно, зокрема, в лікуванні меланоми, показали себе препарати, що блокують білок програмованої гибелі клітин PD-1. Nivolumab (ніволумаб, маркетингова назва Opdivo) та pembrolizumab (пембролізумаб/ Keytruda) були затверджені в США в 2014 році. Ніволумаб - для деяких видів меланоми, що не піддаються лікуванню іншими ліками та сквамозного недрібноклітинного раку легенів, пембролізумаб – для деяких видів меланоми, що рецидивували після лікування іпілімумабом. Наразі ніволумаб проходить третю стадію клінічних досліджень для лікування рецидивів гліобластоми. Результати очікуються в січні 2018 року. Більше я писала тут.
Пембролізумаб (Keytruda) для рецидивів гліобластоми наразі тестують в кількох клінічних дослідженнях другої стадії в США. Більше інформації на сайті ClinicalTrials.
До вакцин проти раку пан Вебер ставиться доволі скептично, зауважуючи, що в результаті сотень клінічних досліджень антиракових вакцин була затверджена тільки одна — Provenge для лікування раку простати, яка, за його словами, не використовується широко в медичній практиці через не надто вражаючу ефективність. Однак, нагадаю, що дослідження нових ліків проти злоякісних пухлин мозку найактивніше йдуть саме в напрямку вакцин. Так, наприклад, вакцина DCVax наразі проходитьть третю стадію клінічних досліджень.
Ще один перспективний експериментальний метод лікування раку — адоптивна клітинна терапія. З крові хворого забирають лімфоцити, тим самим, виймаючи їх зі створеного пухлиною мікросередовища, що пригнічує їх дію. Лімфоцити вирощують поза тілом людини, часом модифікуючи ці клітини таким чином, що вони починають цілеспрямовано боротися з пухлиною, а потім повертають їх в організм. Цей метод показує добрі результати в боротьбі з лейкемією, і вчені наразі пробують застосовувати його проти твердих пухлин.
Активно досліджуються також онколітичні віруси — віруси, генетично модифіковані таким чином, щоб пошкоджувати клітини раку. Такі віруси також привертають до пухлини увагу імунної системи. Пан Волчок приводить приклад T-Vec, модифікований вірус простого герпесу (HSV-1), що пройшов третю стадію клінічних досліджень лікування меланоми і зараз очікує на рішення Управління по контролю за продуктами та ліками США (FDA) щодо офіційної реєстрації.
Пан Волчок вважає, що використання онколітичних вірусів самих чи в поєднанні з блокатором білків контрольних точок є перспективним методом в лікуванні раку. Він згадує, що під час нещодавньої конференції Американського товариства клінічних онкологів ASCO 2015 були представлені обнадійливі результати першої стадії клінічних досліджень для лікування меланоми T-Vec та іпілімумабом, блокатором білка CTLA-4.

Побічні ефекти імунотерапії

Негативні ефекти при імунотерапії відрізняються від тих, що проявляються при традиційній хіміо- та радіотерапії, що часто супроводжуються нудотою, втратою волосся та погіршенням показників крові. Основним побічним ефектом імунотерапії є запалення. Воно може бути незначним, як свербіння шкіри, а часом — дуже серйозним, як, наприклад, запалення кишечника, що при неправильному лікуванні може привести навіть до смерті пацієнта. Однак, як стверджує пан Волчок, в більшості випадків, побічних ефектів від імунотерапії можна позбутися, за винятком невеликої кількості пацієнтів, у яких при такому лікуванні перестають нормально працювати щитовидна залоза чи гіпофіз. Такі хворі змушені все життя приймати гормони.

Які пацієнти відгукуються на імунотерапію

В більшості випадків, відгук раку на імунотерапію не є короткочасним, пухлина зменшується чи зникає на місяці чи роки. Однак, результат проявляється не у 100% пацієнтів, - підкреслює пан Волчок. Наприклад, серед хворих на лімфому Ходжкіна на таке лікування відгукується 70-80% пацієнтів, у випадку з раком легенів — 20-30%.
Вчені починають розуміти, чому хворі на рак одного типу по-різному реагують на препарати, що впливають на їх імунну систему. Так, за словами пана Волчока, його колеги зауважили, що пацієнти, в яких рак легенів виник через куріння, краще відгукувалися на імунотерапію, ніж інші хворі з раком легенів. Можливо, причина в тому, що тютюн викликає пухлини з більшою кількістю генетичних змін, що дозволяє імунній системі “бачити” більшу різницю між клітинами пухлини та здорової тканини. Таким чином, можливо, ще до того як пацієнт прийме ліки, покликані активізувати його імунну систему, його пухлина вже оточена імунними клітинами, препарат тільки зніме причини, що гальмують їх дію, і залишить їх боротися з пухлиною.
З тих же причин, імунтерапія показала гарний результат в лікуванні меланоми. Як стверджує пан Волчок, можливо, причина в тому, що клітини, які спричиняють ріст меланоми, накопичують багато генетичних змін внаслідок довгого впливу ультрафіолетового випромінювання.
У випадку з раками голови та шиї, можливі дві причини успіху імунотерапії: такі види раку часто спричиняються тим же курінням або вірусом папіломи людини, який є мішенню для імунної системи.
За словами пана Волчока, імунотерапія добре проявила себе в лікуванні раку сечового міхура, що також пов'язаний з курінням, раку печінки, що в деяких випадках спричиняється вірусами, деяких видах раку товстої кишки з великою кількістю мутацій.

Як вилікувати більше хворих на рак? Імунотерапія через 5 років

На думку вчених, слід чекати розвитку імунотерапії в таких напрямках:
  • Імунотерапевтичні препарати, що затверджені для лікування меланоми та раку легенів, будуть також використовуватися для інших видів раку.
  • Вчені винайдуть нові блокатори нових білків контрольних точок. Зокрема, вже досліджуються препарати, що пригнічують дію білків BTLA, VISTA, CD244 та інших. Наразі відомі принаймні 8 потенційних способів вплинути на білки, що “гальмують” дію імунної системи та ще 8-10 різних можливостей вплинути на молекули, що посилюють її дію (наразі досліджуються білки OX40, CD40, CD137 та інші).
  • В лікуванні будуть використовуватися кілька препаратів одночасно чи послідовно. Як стверджує пан Волчок, нещодавно на іпілімумаб в поєднанні з ніволумабом відгукнулися майже 60% хворих на меланому — дуже гарний результат як для хвороби, щодо якої ще донедавна практично не було ефективних методів лікування. Про попередні результати дослідження цих препаратів для лікування рецидивів гліобластоми я писала тут.
  • Перед початком лікування лікарі досліджуватимуть генетичні зміни в клітинах пухлини кожного пацієнта. Таким чином, вони знатимуть наперед, чи буде певний препарат ефективним для даного хворого.

Чи замінить імунотерапія традиційні методи лікування раку?

Хіміотерапію, швидше за все, продовжать використовувати для раків, щодо яких вона добре робить свою справу, приводячи до ремісії та значно продовжуючи життя хворого, вважає пан Вебер. Це — рак легенів, грудей, і т.д. Можливо, імунотерапію будуть поєднувати з хіміотерапією. Для меланоми хіміотерапія ніколи не була особливо ефективною, - стверджує пан Вебер, - і тому, швидше за все, її замінять іншими методами.
Радіотерапія, за його словами, залишиться потрібною для локалізованого раку — пухлин, що концентруються в одному органі чи певній частині органу, боротьби з симптомами, та як основний метод лікування раків голови та шиї. Пан Вебер зазначає, що гарні результати показала імунотерапія, яку проводили після радіотерапії. Деякі вчені припускають, що радіація певним чином “запускає” імунну систему, заставляючи її працювати краще.
Вебінар Джеффрі С. Вебера, MD, PhD >>>>
Вебінар Джедда Д. Волчока, MD, PhD >>>>

Немає коментарів:

Дописати коментар

Яндекс.Метрика Google